Kleine Molekül-Inhibitoren zeigen Behandlung Potenzial für den EBV-assoziierten Krebserkrankungen
Forscher am Wistar-Institut erstellt haben, ein Kandidat für Krebserkrankungen im Zusammenhang mit Epstein-Barr-Virus (EBV), das virus, das verursacht infektiöse Mononukleose. In einer Studie, veröffentlicht in Science Translational Medicinebeschrieben Sie Inhibitoren von einer EBV-protein, das sogenannte Epstein-Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA1), die zeigen Wirksamkeit in präklinischen Modellen.
Mehr als 90% der Erwachsenen sind infiziert mit EBV weltweit. Das virus stellt lebenslange, latente Infektion in B-Lymphozyten, die in seltenen Fällen im Zusammenhang mit der Entwicklung von verschiedenen Krebsarten, einschließlich Burkitt-Lymphom, nasopharynxkarzinom (NPC) und Hodgkin-Lymphom. EBNA1 ist ein DNA-bindendes protein entscheidend für die virus-Replikation und für die kontinuierliche proliferation der infizierten Zellen.
„EBNA1 ist in allen EBV-assoziierten Tumoren und nicht Aussehen wie jedes andere protein im menschlichen Körper,“ sagte Paul M. Lieberman, Ph. D., Hilary Koprowski, M. D., Stattete Professor, Leiter der Gen-Expression & Verordnung-Programm bei Wistar und entsprechenden Autor auf der Studie. „Diese Eigenschaften, zusammen mit der protein-s Besondere Struktur, machen EBNA1 ein sehr attraktives therapeutisches Ziel.“
Auf der Grundlage der 3-D Struktur des proteins, Lieberman und Kollegen erstellt eine Klasse von kleinen Molekül-Inhibitoren von EBNA1, dass block seine Fähigkeit, an DNA zu binden, bestätigt wurde, in EBV-infizierten NPC-Zellen.
Die Wirksamkeit dieser Inhibitoren getestet wurde in vivo in relevanten Mausmodellen von EBV-assoziierten Krebserkrankungen, die durch die Transplantation von Tumorzellen oder patient-derived tumor-Proben in immunsupprimierten Mäusen. Forscher beobachteten eine drastische Reduktion in der tumor-Wachstum in allen Bedingungen getestet. Das tumor Wachstum Hemmung wurde mehr als erreicht werden, dass mit gamma-Bestrahlung oder Chemotherapie, die die standard-of-care-Behandlungen für NPC-Patienten.
„Es hat sich das Labor seit fast einem Jahrzehnt gehen vom Konzept bis zur Identifizierung eines klinischen Kandidaten“, sagte Troy E. Messick, Ph. D., erste und co-entsprechenden Autor auf der Studie und senior staff scientist bei der Lieberman-Labor. „Wir sind begeistert über die Aktivität dieser Inhibitoren in einer Reihe von präklinischen Studien und freuen uns auf die nächsten Schritte der Entwicklung.“
Pharmakologische Hemmung von EBNA1 hatte tiefgreifende Auswirkungen auf die gen-expression der beiden EBV-und host-Zelle Gene, welche korreliert mit dem deutlichen Rückgang der EBV-DNA-Kopienzahl und Unterdrückung von EBV-gesteuerte tumor-Förderung wegen.