Forscher Verwendung von gen-editing mit CRISPR zur Behandlung von lebensgefährlichen Erkrankungen der Lunge vor der Geburt

Mit CRISPR-gen Bearbeiten, ein team vom Kinder-Hospital of Philadelphia (CHOP) und der Penn Medizin, vereitelte eine tödliche Lungen-Krankheit in einem Tiermodell, in dem eine schädliche mutation führt zu Tod innerhalb von Stunden nach der Geburt. Dieser proof-of-concept-Studie, heute veröffentlicht in Science Translational Medicine, gezeigt, dass in utero die Bearbeitung könnte ein viel versprechender neuer Ansatz für die Behandlung von Erkrankungen der Lunge vor der Geburt.

„Den sich entwickelnden Fötus hat viele inhärenten Eigenschaften, die machen es zu einem attraktiven Empfänger für therapeutische gene-editing“, sagte Studie co-leader, William H. Peranteau, MD, Forscherin am HACKEN das Zentrum für Fötale Forschung, und eine Pädiatrische und fetale Chirurg in CHOP – Mitte für Fötale Diagnose und Behandlung. „Außerdem, die Fähigkeit zu heilen oder eine Krankheit zu lindern, die über gene-editing-Mitte bis Ende der Schwangerschaft vor der Geburt und dem auftreten von irreversiblen Pathologie ist sehr spannend. Dies gilt insbesondere für Erkrankungen, die Auswirkungen auf die Lunge, deren Funktion es wird dramatisch wichtiger, die zum Zeitpunkt der Geburt.“

Die Lungen Bedingungen, die Mannschaft hofft zu lösen—angeborene Krankheiten wie surfactant protein-Mangel, zystische Fibrose und alpha-1-antitrypsin—sind gekennzeichnet durch Atemstillstand, bei der Geburt oder chronische Lungenerkrankung mit paar Optionen für Therapien. Etwa 22 Prozent aller Kinder Krankenhauseinweisungen wegen Atemwegs-Erkrankungen und angeborenen Ursachen von Atemwegs Erkrankungen sind Häufig tödlich, trotz der Fortschritte in der Pflege und hat ein tieferes Verständnis Ihrer molekularen Ursachen. Da die Lunge eine Barriere organ, die in direktem Kontakt mit der äußeren Umgebung, eine gezielte Abgabe Korrektur defekter Gene ist ein attraktiver Therapie.

„Wir wollten wissen, ob das funktionieren könnte“, sagte Studie co-leader Edward E. Morrisey, Ph. D., ein professor der Kardiovaskulären Medizin in der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania. „Der trick war, wie die direkte gen-Bearbeitung Maschinen -, target-Zellen, die die Atemwege der Lunge.“

Die Forscher zeigten, dass das taktgenaue in utero Lieferung von CRISPR-gen-Bearbeiten von Reagenzien, um das Fruchtwasser während der fetalen Entwicklung führte zu gezielten Veränderungen in der Lunge von Mäusen. Sie führten die gen-Editoren in der Entwicklung von Mäusen, die vier Tage vor der Geburt, das ist Analog zu dem Dritten Trimenon beim Menschen.

Die Zellen, die zeigte, dass der höchste Prozentsatz der Bearbeitung wurden die alveolaren Epithelzellen und Atemwege sekretorischen Zellen Futter Atemwege. Im Jahr 2018, ein team unter der Leitung von Morrisey, identifiziert der alveolo-epithelialen Progenitorzellen (AEP) – Linie, die eingebettet ist in eine größere population von Zellen, die sogenannten alveolären Typ-2-Zellen. Diese Zellen generieren pulmonalen surfactant, das reduziert die Oberflächenspannung in der Lunge und hält Sie vom Einsturz mit jeden Atemzug. AEPs sind eine stabile Zelltyp in der Lunge und drehen sehr langsam, aber replizieren sich schnell nach einer Verletzung zu regenerieren, die die Auskleidung der Alveolen und wiederherstellen gas exchange.

In einem zweiten experiment verwendeten die Forscher pränatalen gen-Bearbeitung zu reduzieren, die schwere eines interstitiellen Lungenerkrankungen surfactant protein C (SFTPC) – Mangel, in einem Maus-Modell, das eine gemeinsame Krankheit-verursachende mutation in der menschlichen SFTPC-gen. Hundert Prozent der unbehandelten Mäuse mit dieser mutation sterben durch Atemstillstand innerhalb von Stunden nach der Geburt. Im Gegensatz dazu, pränatale gen-editieren, um die Inaktivierung der Mutante Sftpc-gen führte zu einer verbesserten Lungen-Morphologie und das überleben von mehr als 22 Prozent der Tiere.

Zukünftige Studien werden sich auf die Steigerung der Effizienz des gene editing in der epithelialen Auskleidung der Lungen sowie die Bewertung verschiedener Mechanismen zu liefern, die gen-editing-Technologie in die Lungen. „Verschiedene gen-editing-Techniken sind auch erforscht, die eines Tages in der Lage sein, um korrigieren Sie den genauen Mutationen beobachtet, die in genetischen Erkrankungen der Lunge im Säuglings -,“ Morrisey, sagte.