Brechen Sie das dogma: die Wichtigsten Zelltod regler hat mehr als einen Weg, um den job zu erledigen
Wissenschaftler am St. Jude Children ‚ s Research Hospital haben eine neue Möglichkeit gefunden, dass das Molekül RIPK1 führt zum Zelltod in infizierten, beschädigte oder unerwünschte Zellen, die zeigen, dass mehr als ein Mechanismus, kann den Prozess auslösen. Die Ergebnisse erschienen heute online im Journal of Experimental Medicine.
„Unsere Ergebnisse brechen die bestehende dogma, dass RIPK1-kinase-Aktivität ist erforderlich für die Zell-Tod“, sagte Thirumala-Devi Kanneganti, Ph. D., Mitglied des St. Jude Abteilung für Immunologie.
Die Entdeckung des alternativen RIPK1-Mechanismus bietet das Versprechen der Drogen-Behandlungen zum Schutz der Patienten von der entzündlichen, cell-killing Antwort von septischem Schock und anderen entzündlichen Erkrankungen sowie Krebs.
‚Wohnung putzen‘ durch das auslösen des Zelltods
Das Immunsystem schützt den Körper und befreit sich von unerwünschten Zellen in Gesundheit und Krankheit durch die drei großen programmierten Zelltod-Mechanismen, genannt pyroptosis, Apoptose und necroptosis. Kanneganti lab genannt hat, die Prozesse gemeinsam PANoptosis.
Kanneganti und Ihre Kollegen hatten gezeigt, dass RIPK1-kinase-Aktivität fungiert als eine Zelle Schalter zu aktivieren PANoptosis. RIPK1 löst diese form von Zelltod, wenn das überleben der Zelle Moleküle wie TAK1 gehemmt sind. TAK1 Funktion ist die zentrale des Körpers, Schutz gegen ein breites Spektrum von Bakterien, Viren und anderen Erregern. Krankheitserreger entwickelt haben, zu hemmen, TAK1, um zu entgehen der Immunantwort.
Entwickelten die Forscher ein Modell-system zu studieren, das Phänomen. Die Ermittler selektiv blockiert TAK1 und den RIPK1-kinase-Funktion in den weißen Blutkörperchen, den sogenannten Makrophagen, die ausgesetzt wurden, die mikrobielle Moleküle.
Trotz des Verlustes von RIPK1-kinase-Funktion, die Zellen reagierten, als ob das Immunsystem aktiviert waren. TAK1 Löschung oder Hemmung ausgelöst, den Zelltod. „Die Ergebnisse zeigten, das Immunsystem erkennt den Verlust von TAK1-Funktion als signal der Gefahr,“ Kanneganti sagte. „Das treibt die robuste Entzündung und das Absterben der PANoptosis mit dem Ziel der Bekämpfung der Infektion.“
Aber das verstärkt die Entzündung und die Empfindlichkeit gegenüber dem Zelltod Links Mäusen mit veränderten Makrophagen zu größerer Anfälligkeit für septische Schock.
Dual Mechanismen der Aktion
Zur überraschung der Wissenschaftler, die Ihre Experimente identifiziert, eine separate route zu RIPK1 Aktivierungs—, in denen das Molekül wirkt wie ein „Gerüst“ zu unterstützen, eine separate molekulare Mechanismus, löst PANoptosis. Ihre Arbeit zeigte, wie PANoptosis kann ausgelöst werden, selbst wenn RIPK1 die kinase-Aktivität inaktiviert ist.
„Wir heben für die erste Zeit eine kinase-unabhängige Rolle für RIPK1 in der Förderung eines neuartigen und vielseitigen Zelltod komplexe, welche Laufwerke PANoptosis, der Zelltod-Signalwege bei mehreren entzündlichen Erkrankungen,“ Kanneganti sagte. „Dysregulation dieses komplexen kann führen zu schweren Krankheiten, einschließlich septischem Schock. Unsere Arbeit unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung der homöostatischen molekularen Mechanismen inflammatorischer Zell-Tod in Gesundheit und Krankheit.“