Neue imaging-tools, trace-Schlüssel Brustkrebs Enzyme können helfen, die Führer Therapien: Forscher verwenden ‚radiotracers‘ zu Messen, PARP-1 und Glutamin in Brustkrebs

Eine Reihe von emerging-Diagnose-tools können helfen, zu Kennzeichnen Brustkrebs-Patienten, die wahrscheinlich am meisten profitieren von Therapien, die den Gegner wichtige Enzyme Betankung eine Reihe von Untertypen, einschließlich der BCRA-mutierte-und triple-negativen Tumoren. Neue Forschungsergebnisse aus zwei Studien, die von Forschern an der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania, präsentiert heute auf der 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium.

Heute, einige Brustkrebs-Patientinnen mit BRCA-Mutationen und triple-negativen Krebserkrankungen behandelt werden mit Poly – (ADP-ribose) – Polymerase (PARP) – Inhibitoren, die Falle und Zerstöre PARP-1, einem wichtigen Enzym für die DNA Reparatur, Krebs-Zellen verlassen sich auf Sie zum überleben. Ebenso Therapeutika, die Ziel-glutaminase, ein Enzym, Fütterung einige triple-negativem Brustkrebs, werden ebenfalls entwickelt. Jedoch ist keine Methode, die derzeit vorhanden ist, diese zu Messen Enzym-expression in Patienten. Mit einem biomarker zu quantifizieren, diese Ebenen helfen würde, zu identifizieren, die am ehesten profitieren von gezielten Therapien in einem nicht-invasive Weise.

In der ersten Studie (Abstract #851093), Forscher von der Penn ‚ s department der Radiologie und der Abramson Cancer Center der Einsatz von PET-Bildgebung und eine neuartige radioaktive tracer bekannt als [18F]FluorThanatrace (FTT) zur Messung der PARP-1-Spiegel in der 30 Frauen mit Brustkrebs, die mit verschiedenen Subtypen vor Beginn der Therapie, einschließlich der Operation.

Finanztransaktionssteuer-das war entwickelt von co-senior-Autor Robert H. Mach, PhD, Britton Chance, Professor der Radiologie an der Penn — bindet PARP-1, so dass es sichtbar auf einem PET-scan. Die Forscher korrelierten die Finanztransaktionssteuer, die Aufnahme in das Brustkrebs-Patientinnen mit unbehandelten chirurgische Proben, hatte immunostained für PARP-1 im Labor. Sie fanden heraus, dass die PET imaging-agent effektiv zu visualisieren und zu Messen PARP-1-Spiegel in allen Brustkrebs-Tumore und Metastasen.

Früheren Studien von dem gleichen team von Forschern verknüpft haben, die PARP-1-Werten, um gezielte Therapie-Resistenz und gezeigt Finanztransaktionssteuer, die die Fähigkeit zur Quantifizierung der PARP-expression in ovarian cancer.

„Diese Studie liefert eine frühzeitige Validierung der Finanztransaktionssteuer als eine quantitative Methode zur Messung der PARP-1 expression im Brustkrebs,“ sagte ersten Autor Elizabeth McDonald, MD, PhD, assistant professor für Radiologie an der Penn. „Wichtig ist, es zeigt auch, dass das Niveau der PARP-1-expression variiert stark innerhalb eines bestimmten Brustkrebs-Subtyp und, überraschend, jeder Subtyp kann hohe PARP-1-expression.“

Viele klinische Studien mit PARP-1, die sich ausschließlich auf die triple-negativen Subtyp. Aber diese neue Studie legt nahe, dass einige Patienten mit ER-positiven Krebs, zum Beispiel, können hohe Niveaus von PARP-1 und kann somit profitieren von dieser gezielten Therapie.

Was mehr ist, die Ergebnisse liefern Anhaltspunkte, dass die expression kann erheblich variieren, in BRCA-mutation carriers, auch das ist wichtig, da die BRCA-status wird oft als ein Kriterium für die Auswahl von PARP-inhibitor-Therapie, McDonald ‚ sagte.

In der zweiten Studie (Abstract #851760), ein anderes team von Forschern vom Penn-Abteilung der Radiologie verwendet radioaktive tracer, fluciclovine, als imaging agent zur Messung tumor-Glutamin Ebenen, die durch PET-Bildgebung im Mausmodell für Brustkrebs basiert auf der Erkenntnis, dass einige triple-negativem Brustkrebs verlassen sich auf Glutamin für das überleben und Wachstum.

Während fluciclovine PET wurde von der FDA zugelassen für die Bildgebung Prostata-Krebs, seine Fähigkeiten in anderen Krebsarten sind weniger bekannt. Dieser agent ein-und Austritt von Zellen über Glutamin-Transporter und wird nur in den Stoffwechsel.

Penn-Forscher modularisierte diese imaging-agent, um zu beobachten, welchen Effekt eine glutaminase-inhibitor (CB-839) auf Glutamin-Ebene in triple-negativen Brustkrebs. Glutaminase wird als eine „druggable“ Ziel, weil es ist ein Schlüssel-Enzym der glutaminolysis, der Weg, der Krebs-Zelle verwendet wird, um die Verstoffwechslung von Glutamin und klein-Molekül Drogen.

„Die Beurteilung der tumor-Glutamin-pool-Größe zu informieren, die die pharmakologische Wirkung der glutaminase-Hemmer, weil die Behandlung führt zu einer Erhöhung der tumor-Glutamin-Ebene,“, sagte senior-Autor Rong Zhou, PhD, research associate professor für Radiologie an der Penn. „Dieses bildgebende Ansatz kann potenziell bieten eine Präzision-Medizin-tool, das sagen die ärzte frühzeitig auf die Patienten reagieren und welche nicht.“

Die Forscher zeigten, dass fluciclovine könnte effektiv verfolgen die Veränderung von tumor-Glutamin-Ebene in Reaktion auf die glutaminase-Hemmung. Zum Beispiel die zelluläre Aufnahme von fluciclovine erhöht wurde nach CB-839 verabreicht wurde, im Einklang mit einer höheren Konzentration von Glutamin in der triple-negative Brustkrebs-Zellen und einer niedrigeren Ebene der Enzymaktivität.

Im Vergleich zur Chemotherapie, die in der Regel schrumpft Tumoren und schnell beurteilt werden können, durch die Messung der Größe des Tumors, Stoffwechsel-Medikamente, wie glutaminase-Inhibitoren, nehmen mehr Einfluss auf tumor-Größe. Daher eine nicht-invasive Methode, die erkennt die frühzeitige Reaktion auf diese Medikamente nützlich sein würde, Zhou sagte.

„Diese Studien sind wichtige Schritte in Richtung der Entwicklung dringend benötigten, nicht-invasive bildgebende Untersuchungen, um zu helfen, zu Messen und vorherzusagen inhibitor Antworten und führen Behandlungen für Frauen mit einer breiten Palette von Brustkrebs“, sagte Mankoff, David, MD, PhD, der Gerd Muehllehner Professor der Radiologie an der Penn, und co-senior-Autor auf beiden abstracts. „Laufende Studien an der Penn weiter auf diese Ergebnisse und helfen, uns näher an eine mögliche klinische Anwendung.“

McDonald ’s Forschung war Teil unterstützt durch Susan G. Komen for the Cure (CCR 16376362), der American Roentgen-Ray Society“ Scholar award, der NCI Cancer Center (P30 CA016520) und Penn ‚ s-Abteilung der Radiologie. Zhou ‚ s Forschung wurde unterstützt durch das NCI (R21CA198563, R01CA211337). Beide Studien wurden unterstützt durch ein Komen Führung Grant (SAC130060).