Immunsystem kann einmal in eine Auswahl von wichtigen Antikörper gegen HIV
Forscher haben geklärt, ein großes Hindernis in der Entwicklung eines HIV-Impfstoffs, Nachweis im Tiermodell, dass eine effektive, aber nur von kurzer Dauer, können Antikörper werden überredet, in die Multiplikation als Kampftruppe gegen das virus.
Die Feststellung, geführt von einem team von Forschern an der Duke Human Vaccine Institute (DHVI) und Boston Children ‚ s Hospital, veröffentlicht online Dez. 5.
„Der Grund, warum wir don‘ T haben einen Impfstoff ist, weil das Immunsystem nicht wollen, um die Art von Antikörpern, die nötig sind, zu neutralisieren das virus“, sagte co-senior-Autor Barton F. Haynes, M. D., Direktor des DHVI. „Diese Studie ist proof of concept, dass wir Ingenieur des Immunsystems, eine Umgebung zu schaffen, in denen das Recht Antikörper gemacht werden kann.“
Die Forscher, darunter co-lead-Autoren Kevin Saunders, Ph. D., und Kevin Wiehe, Ph. D. und Priyamvada Acharya, Ph. D., von der DHVI—gebaut nach den Jahren der aufeinander folgenden Studien, die identifiziert, Wann und wie breit neutralisierende Antikörper (bnAbs) entstehen, in der Menschen mit HIV-Infektionen, und was verhindert, dass die Antikörper, die aus proliferierenden, zu negieren das virus.
Ein problem liegt im Immunsystem identifiziert, die einige bnAbs als Gefahr und aktiv heruntergefahren Ihre Produktion. Ein weiteres problem ist, dass der neutralisierende Antikörper seltenen Veränderungen in Ihrer genetischen make-up sind selten während einer entscheidenden B-Zell-Diversifikation Prozess.
In der aktuellen Studie, die Forscher verfolgt die relevanten Mutationen. Dann werden Sie entwickelt eine HIV-protein, die für eine site, die als V3-glycan-region der virus-envelope, das vorzugsweise gebunden an Antikörper, die das unwahrscheinliche, aber notwendige Mutationen.
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Mit Maus-Modellen, die zum Ausdruck der menschlichen neutralisierende Antikörper-Vorstufen entwickelt, die von co-senior-Autor Frederick Alt, Ph. D., co-erste Autor Ming Tian Boston Children ‚ s Hospital, Howard Hughes Medical Institute und der Harvard Medical School, die Forscher gezeigt, dass Ihre immunogen könnte, in der Tat, Koax-eine Linie von B-Zellen zu Unterziehen, die unwahrscheinlich, dass Mutationen führen breit neutralisierende Antikörper.
„Unsere Fähigkeit, um die Maus-Modelle, die zum Ausdruck der menschlichen breit neutralisierende Antikörper bereitgestellt hat, neue, leistungsfähige Modell-Systemen, in denen können wir iterativ testen experimentellen HIV-Impfstoffen“, sagte Alt, wer leitet das Boston Children ‚ s Programm in Zelluläre und Molekulare Medizin.
Eine zweite Linie der bnAbs—Bindung zu einer anderen region des virus, die die Hülle, die sogenannte CD4-Bindungsstelle, die seit langem ein Schwerpunkt in der HIV-Forschung—ging auch durch Mutationen unwahrscheinlich. Nach rekonstruierten die Forscher diese Antikörper-Geschichte, entwickelt Sie eine zweite immunogen. Getestet nicht-menschliche Primaten, ähnlich ausgewählt, für die die erforderlichen Mutationen, die führte zu die Entwicklung von potenten CD4-binding-site-neutralisierende Antikörper.
„Wir haben festgestellt, dass die Mutationen, die wir brauchen, die das Immunsystem nicht so schnell machen, und kann wählen Sie für Sie in einem Impfstoff, der die Ziele, die mutation,“ Saunders sagte. „Wir haben gezeigt, dass wir überwinden können, dieses große Hindernis, und können wählen, für das Recht mutational änderungen in diesen bnAb Vorläufer, wenn Sie beginnen, um besser zu werden und besser auf neutralisierende Aktivität.“
Die Forscher stellten fest, dass die Laufenden Studien sind notwendig, um zusätzliche Antikörper gegen Gegner, wie Sie zu identifizieren und zu bauen, die immunogene, die als ein Impfstoff.
„Ohne die richtige antigen-Auswahl wird es mehrere Jahrzehnte der Impfung zu entlocken wirksame Antikörper,“ Wiehe, sagte. „Wir beschleunigen diese timeline entwerfen, die sequentielle immunogene, die wählen Sie für die gewünschte Kombination von funktionellen Antikörper-Mutationen.“
Haynes sagte, die Forschung zeigt, die Feinheiten entlocken breit neutralisierende Antikörper gegen HIV. Und während ein HIV-Impfstoff erfordert noch mehr Arbeit, die Ergebnisse haben schon breitere Anwendungen.
„Diese Strategie der Auswahl spezifischer Antikörper, Nukleotide durch immunogen-design kann angewendet werden, um andere Infektionen, für die Impfstoff-Entwicklung sehr schwierig war“, sagte Haynes.
Darüber hinaus sagte er, die Erkenntnisse aus der HIV-Forschung haben direkte Auswirkungen auf Krebs-Immuntherapien und Behandlungen für Autoimmun-Erkrankungen. Beide erfordern Strategien, die genau wiederum das Immunsystem auf ein oder aus ohne das auslösen einer Kaskade von schädlichen unbeabsichtigten Folgen.
„Wir haben viel gelernt über die Regeln, wie den B-Zell arm des Immunsystems gesteuert wird und wie Sie zu manipulieren das Immunsystem so, dass es zu der gewünschten Art von Antikörpern“, sagte Haynes.