Fragmente des zellulären Maschinerie offenbaren unerwartete Variabilität unter Krebserkrankungen

Krebs ist eine Krankheit, von falsch reguliertes gen-expression. Jetzt haben Forscher von Jefferson (Philadelphia University, Thomas Jefferson University) finden, dass eine neue, große Kategorie von Molekülen, den sogenannten transfer-RNA (tRNA)-abgeleiteten Fragmente verfügen über umfangreiche verbindungen zu gen Vorlagen und gen-Produkte, die sich durch Krebs geben. Darüber hinaus werden diese verbindungen können beeinflusst werden durch das Geschlecht des betroffenen Patienten. Die Erkenntnisse könnten neue Winkel der Attacke, die sind spezifisch für jeden Krebs und auch abgestimmt werden, um das Geschlecht des Patienten, sagen die Forscher.

tRNAs sind grundlegende Moleküle, die helfen, verwandeln genetischen Materials in Proteine, die die Erfüllung von Aufgaben in der Zelle. Sie tun dies durch das anbringen Vermittler gen-Kopien, die sogenannten messenger-RNAs (mRNAs) und interpretieren Sie in Proteine. In den letzten Jahren haben Forscher seit der Aufdeckung Beweise dafür, dass kleine Stücke von diesen tRNAs bekannt als tRNA abgeleitete Fragmente oder tRFs, sind genauso wichtig, wie das volle-Länge-Molekül.

Nun, in einer neuen Studie, veröffentlicht 17. April in der Zeitschrift Cancer Research, Isidore Rigoutsos, Direktor des Computational Medicine Center und das Richard H. Hevner Professor¬ in Computational Medizin an Jefferson und sein team beschreiben Sie Ihre Analysen von Daten aus 32 Krebs-Arten und zeigen eine Reihe von komplexen Beziehungen zwischen tRF, mRNAs, Proteine, genomische Architektur, repetitive Elemente und die Mitochondrien. Diese Erkenntnisse haben wichtige Implikationen für die Krebs-Entwicklung und Erforschung neuer therapeutischer targets.

Enzyme schneiden tRNAs in Fragmente von solchen unterschiedlichen Längen, die Forscher zunächst gefragt, ob tRF möglicherweise nicht Zelltrümmer. Aber in der bisherigen Forschung, Dr. Rigoutsos und sein team zeigten, dass die Größe und die spezifische Reihenfolge dieser tRF hängen von der Art der Zelle, in der Sie gefunden werden. Die gleichen „mütterliche“ tRNA produziert mehrere „Tochter“ – Fragmente, die unterschieden sich in Brustkrebs-Zellen als in Prostata-Krebszellen, zum Beispiel. „Das machte uns Fragen, was passiert bei anderen Krebsarten“, sagt Dr. Rigoutsos, der auch ein Forscher am Sidney Kimmel Cancer Center — Jefferson Gesundheit.

In Ihrer neuesten Studie haben die Forscher herausgefunden 32 öffentlich zugänglich Krebs-datasets, Die von der Cancer Genome Atlas, Suche nach verbindungen zwischen tRF und Moleküle, die traditionell studierte bei Krebserkrankungen.

Die Analyse ergab, dass alle 32 Krebsarten harbor im wesentlichen die gleichen tRF und der mRNA. Jedoch fanden die Forscher der tRF und der mRNA assoziieren mit einander in bestimmte Paare, die sich in jeder Krebs. Überraschend, obwohl die tRF scheinen, um zu wählen, verschiedene mRNA-Partner im einzelnen Krebs, diese mRNA-gehören zu der gleichen biologischen Prozesse. Die Entdeckung legt nahe, mehr Möglichkeiten in der Krebs könnte sich voneinander unterscheiden. Dies deutet auch darauf hin, dass die expression des gleichen Gens kann schief gehen unterschiedlich in verschiedenen Krebs Arten.

„Das ist wichtig, denn wenn wir versuchen, um Krankheiten zu heilen, müssen wir zunächst den Blick auf die mRNA,“ Dr. Rigoutsos Hinzugefügt. „Aber diese tRF-mRNA-Verbände können wertvolle Erkenntnisse für die Vorgehensweise bei der Forschung in Behandlung, weil, Sie scheinen in einer anderen Beziehung, in der jeder Krebs.“

Ein unerwarteter Aspekt der neuen Studie war die Entdeckung einer Beteiligung der Mitochondrien in der 32 Krebsarten. Das Mitochondrium ist eine organelle, die als Bestandteil der Zellen höherer Organismen, die für mehrere hundert Millionen Jahre. Es gibt diese Zellen mit der Energie, die Sie brauchen, um zu funktionieren. Die Mitochondrien unterhält auch seine eigene Sammlung von 22 tRNA in der Erwägung, dass der Kern verwaltet eine separate Sammlung von 610 tRNA. Die Jefferson-team zeigte, dass tRF vom 22 mitochondrialen tRNA sind verantwortlich für fast die Hälfte aller tRF-mRNA Assoziationen, die Sie gefunden.

Fasziniert durch das Mitochondrium ist der scheinbare große Beteiligung, das team geprüft, ob es etwas besonderes über die mRNA, mit der die mitochondriale tRF verbunden waren. Ein weiteres überraschendes Ergebnis ans Licht kam. Die genomischen Regionen beherbergen Gene, deren mRNA wurden positiv korreliert mit den mitochondrialen tRF wurden bereichert und sich wiederholende Elemente. Sich wiederholende Elemente sind variable-Länge-sequenzabschnitte, die viele Kopien verteilt in das Genom eines Organismus. Diese Elemente machen mehr als die Hälfte des menschlichen Genoms. Im Gegensatz dazu, das team fand auch, dass mRNA, die waren negativ korreliert mit den mitochondrialen tRF waren erschöpft in sich wiederholende Elemente, die Forscher gefunden.

„Die links zu den repetitiven Elemente waren etwas, was wir wirklich nicht erwartet“, sagt Dr. Rigoutsos. „Seit mehreren Jahrzehnten der Forschung wurde diskutiert, ob repetitive Elemente dienen irgendeinem Zweck. Und nun, aus heiterem Himmel kommt die Mitochondrien mit einer übergroßen Gruppe von verbindungen, die an mRNAs enthalten, wiederholen Sie die Elemente.“

Aber die überraschungen nicht zu stoppen es. Wenn Dr. Rigoutsos und seinem team untersucht die tRF-mRNA-Paare nach Geschlecht, entdeckten Sie eine weitere Ebene der Komplexität. Im Blase -, Nieren-und Lungenkrebs, Sie finden viele tRF-mRNA Paaren, die nur bei männlichen Patienten, oder nur bei weiblichen Patienten mit der Krankheit.

„Wir sind nicht bewusst von früheren arbeiten, die einen Zusammenhang tRF mit dem Geschlecht der Patienten und mit mRNA in der Krebs-Kontext. Dies ist wertvoll, dass es suggeriert, dass sex modulieren können tRF und die Assoziation mit mRNA“, sagt Dr. Rigoutsos.

Diese Studie fügt dem team die bisherigen Ergebnisse von gesunden Personen und triple-negativen Brustkrebs und Prostata-Krebs-Patienten aufgedeckt verbindungen zwischen tRF und Rasse/Ethnizität. Es scheint, dass tRF kann hinter Geschlechts – und race/Ethnizität auf der Grundlage Gesundheit Disparitäten. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass die Einbeziehung von tRF in zelluläre Prozesse bei großen weit stärker ausgeprägt als gedacht.