Immunantwort auf Tuberkulose abgebildet auf 3 Arten

Tuberkulose (TB) ist weltweit eine der am meisten ärgerlich Probleme der öffentlichen Gesundheit. Etwa 1,5 Millionen Menschen starben durch diese bakterielle Infektion der Lunge im Jahr 2018 und die Welt-Gesundheits-Organisation (WHO) schätzt, dass ein Viertel der Weltbevölkerung — rund 2 Milliarden Menschen, überwiegend in Entwicklungsländern — sind infiziert mit den Bakterien, die bewirkt, dass TB.

Für Jahrzehnte haben Wissenschaftler studiert die tödliche Krankheit in den Mäusen und anderen tierischen Modelle zu entwickeln, medikamentöse Therapien und Impfstoffe zur Behandlung oder Vorbeugung der Infektion. Aber die Befunde bei Tieren mit TB nicht immer gut übersetzen, um Menschen mit der Krankheit, verlassen die Wissenschaftler verwirrt über die Unterschiede.

Nun, eine neue Studie unter Leitung der Washington University School of Medicine in St. Louis bietet Ihnen eine genetische road Karte detailliert die Gemeinsamkeiten und Unterschiede in der Immunreaktion gegen TB in drei Arten — Mäusen, Affen und Menschen. Nach Angaben der Forscher, die Einblick in das Immunsystem Signalwege, die aktiviert sind in unterschiedlichsten Modellen von TB-Infektion dienen als ein wertvolles Werkzeug für Wissenschaftler, die studieren und arbeiten an der Beseitigung der Krankheit.

Die Forschung, erscheinend Jan. 29 in der Zeitschrift Science Translational Medicine, ist eine Zusammenarbeit zwischen Washington University; das Texas Biomedical Research Institute in San Antonio; und der University of Cape Town in Süd-Afrika.

„Für viele Jahre haben die Wissenschaftler von der Tatsache frustriert, dass Tier-Modelle von TB — insbesondere die genetisch identische Mäuse so oft studiert — nicht wirklich das widerspiegeln, was wir sehen, in der Leute mit TB-Infektionen“, sagte co-senior-Autor Shabaana A. Khader, PhD, professor für molekulare Mikrobiologie an der Washington University. „Diese Studie ist wichtig, weil wir zeigen im detail, wo diese Tier-Modelle überschneiden sich mit Menschen mit TB und wo Sie nicht.“

Im Gegensatz zu vielen vorherigen Maus-Studien, die neue Forschung beteiligt genetisch verschiedene Mäuse, die mehr genau rekapitulieren, das Breite Spektrum von TB-Infektion schwere in den Menschen: Einige der infizierten Personen zeigen keine Symptome; die anderen zeigen die fortgeschrittene Ausprägung; und wieder andere entwickeln, extreme Entzündung der Lunge.

Mit co-Autor Deepak Kaushal, PhD, am Texas Biomedical Research Institute, die Forscher verglichen die genetischen und Immunantworten gegen die TB-Infektion in dieser vielfältigen Mäuse mit den Antworten von TB-infizierten Makaken in der Kaushal lab. Und mit co-Autor Thomas J. Scriba, PhD, von der University of Cape Town, die das Forscherteam Analysierte Blutproben von Jugendlichen in Western Cape, Süd-Afrika,, die eingeschrieben sind in einer klinischen Studie untersucht TB-Infektion. Die Proben von Menschen erlaubt, die Forscher zu analysieren und zu vergleichen, Daten aus den Mäusen und Makaken, die mit einer Reihe von Antworten auf die TB-Infektion bei Jungen Menschen.

Frühere Studien von dieser lang andauernde klinische Studie identifiziert eine Gruppe von 16 Genen, deren aktivierungsmuster vorhergesagt, das auftreten der Tuberkulose-Erkrankung länger als ein Jahr vor der Diagnose. Diese Gene genannt, die menschliche TB-gen-Signatur — unterschieden sich deutlich in Ihrer Aktivierung, das Muster zwischen Jungen Menschen entwickelt, die Symptome von TB und diejenigen, die nicht.

In Makaken, Primaten eng verwandt mit Menschen, Wissenschaftler haben lange angenommen, dass die TB-Infektion ähnelt eine solche Infektion in den Menschen.

„Unsere Daten zeigen, dass 100% der Gene, die bisher identifiziert als eine menschliche TB-gen-Signatur überschneiden sich in Makaken und Menschen,“, sagte co-senior-Autor Makedonka Mitreva, PhD, professor der Medizin und von Genetik an der Washington University und Forscher an der Universität McDonnell Genome Institute. „Es ist wichtig, um die endgültigen Daten, die zeigen, dass es wahr ist.“

Es gab erhebliche überschneidungen zwischen Menschen und Mäusen, wie gut, so die Forscher, einschließlich Erster co-Autoren Mushtaq Ahmed, PhD, assistant professor für molekulare Mikrobiologie in Khader ‚ s lab; Shyamala Thirunavukkarasu, PhD, staff scientist in Khader ‚ s lab; und Bruce A. Rosa, PhD, assistant professor der Medizin in Mitreva lab. Aber auch Sie identifizierten genetischen Signalwege, die unterschieden zwischen Mensch und Maus, die detaillierte Analyse der Bereiche, in denen TB in Mäusen ist unwahrscheinlich, zu zeigen, um zu aussagekräftigen Einblick in die menschliche TB-Infektion.

„Bis jetzt haben wir untersuchten Maus-Modellen zu verstehen TB progression der Krankheit, nicht zu wissen, wo die Maus Krankheit übersetzt, um die menschliche Krankheit, und wo es nicht“, Khader sagte. “Nun, wir haben gezeigt, dass in vielen Bereichen übersetzen, aber es gibt wichtige Aspekte der TB-Infektion, die nicht. Wenn Sie mit der Maus Modelle zu entwickeln, die TB-Impfstoffe oder andere Therapeutika, die Zielgebiete, die nicht überlappen, werden Sie wahrscheinlich nicht schaffen werden.“

Hinzugefügt Mitreva, „Unsere Studie informieren Forscher, wenn Sie benötigen, um zu bewegen zu einem anderen Tiermodell zur Untersuchung Ihrer genetischen oder molekularen Signalwege von Interesse.“

Die Forscher untersuchten im detail die Gene, die Steigerung im Ausdruck bei Menschen, die eine schwere Tuberkulose-Erkrankung. 16 solche Gene identifiziert, die in den Menschen, Sie konnten Studie 12 in Mäusen. Vier der Gene nicht untersucht werden konnten, weil die Mäuse, die nicht über entsprechende Versionen der Gene oder, wenn eine solche Gene eliminiert wurden, die Maus-Embryonen starben während der Entwicklung.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die 12 Gene fallen in drei Kategorien: jene, die einen Schutz gegen TB-Infektion; diejenigen, führen zu einer größeren Anfälligkeit zu TB-Infektion; und diejenigen, die hatten keine Wirkung entweder Weg. Solche Informationen sind nützlich bei der Suche nach zukünftigen Therapeutika könnten, zum Beispiel boost Effekte von schützenden Genen oder Herunterfahren von schädlichen diejenigen.

Nach Khader und Mitreva, Ihr team Pläne zur Nutzung des neuen Wissens besser zu verstehen TB-Infektionen, die zu Arzneimittel-resistente, ein wachsendes problem in Orten, wo die Krankheit endemisch ist. Darüber hinaus wird Sie nutzen die Informationen, um helfen zu verstehen, warum die TB-Impfstoff oft verabreicht, um hoch-Risiko-Gruppen von Menschen gut funktioniert, bei einigen Personen, in anderen aber nicht.

Mit der Studie Rohdaten öffentlich verfügbar, Khader und Mitreva, sagte Sie hoffnungsvoll sind, es dient als eine wertvolle Ressource für die TB-Forschung und Immunologie Gemeinschaften weltweit.