Präzisions-zielgerichteten Liposomen Bordstein triple-negativen Brustkrebs-Metastasen in Mäusen

Rund 15 bis 20 Prozent aller Brustkrebsfälle sind triple-negativ, was bedeutet, Sie fehlen Rezeptoren für östrogen, Progesteron und humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Typ-2. Sie haben die schlechteste Prognose aller Brustkrebs und sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Die Suche nach einer Behandlung, die unterscheidet zwischen Krebszellen und normalen Zellen wurde vor einer besonderen Herausforderung.

Ein Roman Präzision-Medizin-Strategie beschrieben, die heute in der Wissenschaft Fortschritte bietet eine faszinierende Lichtblicke. Forscher an der Boston-Kinderklinik, mit Biotechnologen Kenntnisse am City College of New York (CCNY), zeigte sich, dass Dual-zielgerichtete, Antikörper-geführte Nanopartikel, beladen mit einem bestehenden Chemotherapie-Medikament, deutlich verbesserte tumor-targeting, verminderte tumor-und Metastasen-Wachstum und die dramatisch verbessert das überleben im Maus Modell der triple-negative Brustkrebs. Es gab keine beobachtbaren Nebenwirkungen.

Das benutzerdefinierte targeting

Led von Peng Guo, Ph. D. und Jiang Yang, Ph. D. in der Moses-Labor in Boston Children ‚ s Vaskuläre Biologie-Programm, das der Forscher zunächst akribisch durchleuchtet African American und kaukasischen triple-negativen Brustkrebs-Zelllinien um zu sehen, ob Sie trugen alle 68 gemeinsame Krebs-Antigene. Sie werden 16 mögliche Ziele gemeinsam ist allen getesteten krebszelllinien, und nach weiteren Evaluierung wählte die beiden stärksten trifft: Oberflächen-Rezeptoren genannt, ICAM1 und EGFR, die waren reichlich vorhanden auf die Krebszellen, aber selten auf noncancerous Zellen.

Guo und Yang als Nächstes bestimmt die relativen Mengen und Standorte der einzelnen rezeptor auf den Krebszellen. Das Verhältnis von ICAM1 auf EGFR-Rezeptoren, die gefunden wurden in der Nähe von einander, reichten von 1.5:1 auf 4,2:1 bei den Zelllinien. Basierend auf diese Verhältnisse, die das team entwickelt maßgeschneiderte Liposomen mit Antikörper-targeting ICAM1 und EGFR-im entsprechenden Verhältnis, eine Technik, die als komplementäre Ausrichtung.

„Wenn wir wollen selektiv liefern Medikamente in den Tumoren, die mit der Synergie von zwei Zielen ist deutlich besser als mit einem einzigen Ziel“, sagt Marsha Moses, Ph. D., Leiter der Vaskulären Biologie-Programm. „Die Kenntnis der molekularen Verhältnisse und die Organisation der beiden Ziele ist der Schlüssel zur erfolgreichen dual-targeting.“

Die ausgereifte dual-Ergänzende Liposomen, oder DCLs, auch enthalten zwei Fettsäuren lipid-Moleküle, DOPC und DSPE-PEG-COOH, und wurden beladen mit doxorubicin, einem FDA-zugelassenen Brustkrebs-Medikament. Mittels Mikroskopie, Guo, Yang und Kollegen festgestellt, dass die Liposomen vernetzten speziell auf Brustkrebs-Zellen und an Ihre Ziele.

„Wir haben festgestellt, dass viel größere Mengen der Chemotherapie-Medikament geliefert wurden, speziell die Tumorzellen“, sagt Guo. „Damit erfüllt unser Ziel, die Verringerung der Gesamt-Menge der Droge benötigt, um Behandlung des Tumors, die potenziell zu einer Reduktion der Chemotherapie-induzierten Nebenwirkungen bei Patienten mit triple-negativen Brustkrebs.“

Der Bekämpfung von Tumoren und Metastasen

Getestet in Mäusen, die DCLs behindert das Wachstum der triple-negativen Tumoren der Brust um etwa 40 Prozent verglichen mit freiem doxorubicin (nicht verpackt in Liposomen). Sie auch besser als Liposomen-targeting entweder ICAM oder EGFR allein.

Wichtig ist, die Liposomen auch erkannt und reduziert Lungenmetastasen, eine wesentliche Ursache des Todes in triple-negativen Brustkrebs. Obwohl die Mäuse waren von einer Art, die anfällig für Lungen-Metastasen, keiner von denen behandelt mit der zweifach-gerichteten Liposomen entwickelt Metastasen, im Vergleich zu zwei von acht Mäusen, behandelt mit dem Liposomen-targeting ICAM1 allein und sechs von acht Mäusen, behandelt mit dem Liposomen-targeting EGFR allein. Fünf von acht Mäusen behandelt mit freiem doxorubicin entwickelt auch Lungenmetastasen, ebenso wie alle acht unbehandelten Kontrollen.

Länger Leben, ohne Toxizität

Die vielleicht dramatischste Unterschied in der überlebensrate. Dieser Kaplan-Meier-Kurve zeigt Metastase-freies überleben zwischen den verschiedenen Behandlungen. Wie bereits durch die flache schwarze Linie auf der Oberseite, Mäuse behandelt mit DCLs überlebt am längsten, ohne Fortschreiten der Erkrankung.

Die Forscher gemessen „off-target“ Toxizität des DCLs in verschiedenen Dosen durch die überprüfung der Tiere, Organe und Blutwerte. Sie fanden keine Anzeichen von Leber-oder Nieren-Toxizität, die auch bei den höchsten Dosen.

„Ein zentrales problem in der Krebstherapie wurde, wie Ingenieur Therapeutika unterscheiden Krebszellen von normalen Zellen, um zu minimieren die Nebenwirkungen“, sagt Guo. „Mit einem rationalen Ansatz zu wählen Sie eine Kombination von Zielen als ‚barcode‘ zu erkennen Krebszellen ist eine Strategie, die noch nicht angewendet wurde in triple-negative breast cancer.“

Abschlag klinische Entwicklung

Die Forscher angemeldet haben Patente auf Ihre Technologien, von denen Sie sagen können als Plattform verwendet werden, um erstellen Sie angepasste Behandlungen für andere Krebsarten und Krankheiten. Sie sind in Gesprächen mit Unternehmen dazu zu bewegen, die Strategie in der klinischen Entwicklung, begünstigt durch die Tatsache, dass Elemente der Liposomen-doxorubicin-Formulierung und die ICAM1-und EGFR-Ziele sind bereits von der FDA genehmigt.

„Wir sind sehr ernst zu arbeiten, um diese in die Klinik“, sagt Moses. „Es ist Teil eines größeren Portfolios von gezielten Therapien, die unser Labor ist für die Entwicklung für schwierig-zu-Behandlung von Krebserkrankungen.“