Human brain protein im Zusammenhang mit Autismus verleiht abnormales Verhalten bei Fruchtfliegen

Ein Mutanten-gen kodiert, dass ein Gehirn-protein in einem Kind mit Autismus wurde in die Gehirne von Fruchtfliegen. Fruchtfliegen-hosting-gen produzieren die Variante menschliche Gehirn-protein und zeigen abnormales Verhalten von der Angst, sich wiederholende Aktivität und verändert die soziale Interaktion, die an Autismus Beeinträchtigungen.

Die genetische Variante gefunden wurde, in der Simon-Simplex-Sammlung, die gesammelten genetischen Proben von 2.600 simplex Familien mit Autismus-Spektrum-Störung oder ASD. Das Gehirn-protein ist die Dopamin-transporter, oder DAT, deren Aufgabe es ist, Pumpen Sie den Botenstoff Dopamin zurück in die Nervenzellen, sobald der neurotransmitter freigegeben wurde. Die mutierten Proteine fehlen einer einzigen Aminosäure.

Eine Studie dieser Variante DAT—von seinem gestörte molekulare Mechanismus seiner Wirkung auf Obst Fliegen Verhalten—wurde veröffentlicht in Proceedings of the National Academy of Sciences von co-corresponding authors Aurelio Galli, Ph. D., und Eric Gouaux, Ph. D.

Galli ist professor in der Abteilung der Chirurgie an der Universität von Alabama in Birmingham, und Gouaux, ist professor am Vollum Institute an der Oregon Health & Science University und dem Howard Hughes Medical Institute.

Forscher fanden heraus, dass Fruchtfliegen, die mit der menschlichen Variante DAT, oder vDAT, sind hyperaktiv. Sie hatte erhöhte lokomotorische Aktivität bei Tag und Nacht, im Vergleich mit normalen Fruchtfliegen. Sie zeigten auch sich wiederholende Verhalten—der vDAT-Frucht-Fliegen präparierte sich 23 Prozent der Zeit, im Vergleich zu 6 Prozent der Zeit für normale Fruchtfliegen. Repetitive Verhalten wie selbst-Pflege beobachtet wurde in Tiermodellen für neuropsychiatrische Erkrankungen.

Der vDAT Fruchtfliegen waren auch mehr Angst als normale Fruchtfliegen. In Reaktion auf den Klang einer räuberischen Wespe, normal fliegt erstarrte für etwa 150 Millisekunden, und dann flohen Sie, wie gezeigt, durch eine unverwechselbare und rasante Anstieg der durchschnittlichen Geschwindigkeit, der gefangen genommen wurde von einer 1.000-Bild-pro-Sekunde-Kamera. Im Gegensatz dazu wird das vDAT Fruchtfliegen erstarrte bei dem Klang der predator und zeigte wenig Anzeichen von Flucht bei 600 Millisekunden.

Der vDAT Fruchtfliegen hatte, beeinträchtigte soziale Interaktion, gemessen als änderungen in der Gruppierung. Viele Tier-Populationen bilden temporäre oder Feste Gruppen wie Herden, Schulen oder Herden, unterstützen das überleben im Angesicht der Raubtiere. Flucht als Reaktion auf eine Bedrohung ist Flucht-Verhalten, wo die Herde Größe zu komprimieren oder zu erweitern. Die Forscher fanden, dass die normalen Fruchtfliegen erweitert Ihre Herde Größe in Reaktion auf eine Bedrohung—der sound der predator Wespen. Der vDAT Fruchtfliegen, im Gegensatz dazu komprimiert Ihre Herde Größe.

Neben der Taufliege Verhalten, der PNAS – Studie ist eine umfassende multidisziplinäre Ansatz, der bekommt bei einigen Ursachen von Autismus zu einem gewissen Grad von detail machen könnten potentielle therapeutische Behandlungen mehr realisierbar in die Zukunft.

Neben der vDAT, der labs von Galli und Heinrich Matthies, Ph. D., assistant professor in der UAB-Abteilung der Chirurgie, identifiziert haben mehrere andere Mutationen im menschlichen DAT-Gens, die Einfluss auf die DAT-Funktion in Menschen mit ASD. Für diese Leute, Störung des Dopamin-transport zu sein scheint ein Risikofaktor fördert, dass Komplikationen im Zusammenhang mit ASD.

„Die experimentellen Paradigmen, die wir hier beschreiben,“ Galli sagte, „einen Rahmen für molekulare und verhaltensbiologische Analyse des Romans DAT-Varianten, die entdeckt werden, sind durch genetische Analysen von Einzelpersonen mit ASD oder Verwandte neuropsychiatrische Krankheit, sowie andere Krankheiten verknüpften Mutanten, die sich von der Präzision-Medizin-Initiativen.“

Galli und Gouaux – PNAS Forschung ging von der menschlichen Genetik zu einem basic-Tier-Modell mit vereinfachter Verhalten, wie erkannt, durch die eine neue high-Power-Analyse. Es untersucht die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und grundlegenden biologischen Funktionen mit immer größerer Auflösung, durch Untersuchungen auf Zellebene und den ganzen Weg hinunter zu einem bakteriellen system. Jedes zusätzliche system war mehr grundlegend hinsichtlich der biologischen Komplexität und der phylogenetischen Ebene.

Details von vDAT-Struktur und functionBesides verändert fly Verhalten, verursacht durch die mutierten Proteine, die PNAS – Studie sondiert die molekulare Struktur und die Funktion des vDAT mit mutation eines verwandten transporter-protein aus einem thermophilen Bakterium als Vorbild. Experimente inklusive X-ray crystallography, spin resonance spectroscopy, molecular modeling, cell culture studies und elektrophysiologische Studien von Drosophila Gehirnen Ausdruck der Mutante.

Die Forscher zeigten, dass die vDAT-Zellen haben eine gestörte Dopamin-transport und beeinträchtigten DAT-vermittelte Ströme. Auch Ausdruck des menschlichen vDAT reduzierte Dopamin-Aufnahme in das ganze Gehirn von Fruchtfliegen. Diese Ergebnisse unterstützen die Idee, dass die menschliche DAT Dysfunktion in ASD ergibt sich aus bestimmten und noch verschiedene Mechanismen.

Zu untersuchen, den Mechanismus der Beeinträchtigung der transporter-Funktion, verwendeten die Forscher das Verwandte bakterielle transporter, wie ein Modell. Sie entfernt die einzige Aminosäure, die aus den zugehörigen bakterielle transporter korreliert mit der einzigen Aminosäure fehlt im vDAT. Wie DAT, der bakterielle transporter protein eingebettet in der Zellmembran und hat Domänen namens der extrazellulären Tor und die intrazelluläre Tor zu erhalten und lassen Sie die Molekül transportiert werden, die von außerhalb der Zelle nach innen.