HER2-Mutationen kann die Ursache für therapieresistenz bei Patienten mit metastasierendem ER-positiven Brustkrebs
Metastasierendem Brustkrebs behandelten mit Hormon-Therapie kann zu therapieresistenten, wenn Sie erwerben Mutationen in den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor 2 (HER2), die nicht anwesend waren in der ursprünglichen tumor, berichtet ein team um Wissenschaftler aus Dana-Farber Cancer Institute und das Breite Institut.
„Es war überraschend, zu entdecken, dass die HER2-Mutationen erworben werden kann, ist im metastasierten setting, was darauf hindeutet, dass diese Tumoren entwickeln“, sagte Nikhil Wagle, senior-Autor des Papiers in der Natur-Genetik. „Diese HER2-Mutationen zu sein scheinen, einen Mechanismus, der Widerstand gegen Therapien, die gezielt an den östrogen-rezeptor, erklärt der Kontext, in dem Sie erworben werden.“ Wagle ist stellvertretender Direktor der Mitte für Krebs-Präzision Medizin an Dana-Farber und ein assoziiertes Mitglied am Broad Institute ist Krebs-Programm.
Die Forscher gezeigt in Zelllinien und in einem Patienten-Beispiel, dass diese form des Widerstandes konnte rückgängig gemacht werden durch eine Kombination von Hormon-Therapie fulvestrant und die HER2-Tyrosinkinase-inhibitor neratinib. „Die Entdeckung der erworbenen HER2-mutation in einem Patienten mit metastasierendem Biopsie aufgefordert, die Einschreibung in einer phase 2 Studie mit fulvestrant plus neratinib, was eine partielle Antwort dauert sechs Monate“, sagte Utthara Nayar, co-lead-Autor der Studie und ein Forschungs-fellow am Dana-Farber.
Die Studie war Teil eines Projekts zielt auf die Identifizierung der Mechanismen, die es ermöglichen, ER-positiven Brustkrebs werden resistent gegen Häufig verwendete Therapien. Über 70 Prozent der Brustkrebs-express der östrogen-rezeptor und Patienten sind routinemäßig behandelt mit Medikamenten wie tamoxifen oder aromatase-Inhibitoren blockieren die östrogen-stimulation der Krebszellen. Jedoch, diese Medikamente fast immer aufhören zu arbeiten, in metastasierendem ER-positiven Brustkrebs durch die Entwicklung von Resistenzen. In 25 bis 30 Prozent dieser Patienten ist, ist dieser Widerstand wird verursacht durch Mutationen in den östrogen-rezeptor. Nayar und Ofir Cohen, co-lead-Autor der Papier -, Postdoc-research und computational Biologe am Broad Institute und Dana-Farber, führte die Studie weitere Mechanismen der Resistenz.
Sie begann, indem whole-exom-Sequenzierung zur tumor-Biopsien von 168 Patienten, die von der Susan F. Smith Center für Frauen Krebserkrankungen bei Dana-Farber mit ER-positivem, metastasiertem Brustkrebs, die resistent war, um hormonelle Therapien. Aktivierende Mutationen im HER2 identifiziert wurden Biopsien von acht Patienten, die entwickelt hatte, Resistenz gegen Aromatasehemmer, tamoxifen, fulvestrant oder. Der Wissenschaftler blickte dann wieder auf Biopsien entnommen aus fünf Tumoren, bevor die Patienten begannen die Behandlung und fand keine Hinweise auf bereits vorhandene HER2-Mutationen in vier von den fünf Patienten, „was darauf hindeutet, dass diese Mutationen erworben wurden unter dem selektiven Druck von ER-gerichtete Therapie.“ In anderen Worten, die Entwicklung von Mutationen im HER2 aktiviert einige Krebszellen überleben, obwohl er Therapien, die gezielt an den östrogen-rezeptor und diese Zellen mit HER2-Mutationen gebildet Klone, die waren resistent gegen hormonelle Therapien.
Diese Ergebnisse zeigen, dass, während Mutationen in den östrogen-rezeptor selbst, sind eine häufige Ursache von Resistenz gegen die Hormontherapie bei metastasierendem ER-positiven Brustkrebs sind Mutationen in anderen Genen und Proteinen kommt-Laufwerk Behandlung Widerstand.
Getestet haben die Wissenschaftler eine Strategie zur Blockade der Wirkung des HER2-mutation, so dass die metastatischen Brustkrebszellen werden würde, die empfindlich auf östrogen-Entzug wieder. In Labor-Zell-Linien, Sie behandelten die Krebszellen mit neratinib, ein irreversibler inhibitor von HER2 und fulvestrant, und gefunden, dass diese Kombination überwand die Resistenzen, die entwickelt hatte, in die metastasierendem Krebs.