Forscher schlagen neuen Weg zum Ziel dritthäufigste Onkogen, TERT

Gesunde Zellen haben einen built-in-self-destruct Mechanismus: DNA-Stränge als „Telomere“ wirken wie Schutzkappen auf den enden der Chromosomen. Jedes mal, wenn eine Zelle repliziert, die Telomere ein wenig kürzer. Denken Sie daran, wie Feilen Sie Ihre Nägel mit einem Emory Bord—nach genug Einreichung sind, schlagen Sie Ihr Finger—Autsch! Im Falle von gesunden Zellen, nach genug Replikation, Telomere, sind „eingereicht“ entfernt, verlassen blanken enden der Chromosomen ausgesetzt. An diesem Punkt, gesunde Zellen inaktiviert werden oder Absterben. Der eventuelle Verlust der Telomere ist ein Hauptgrund, Sie sind nicht unsterblich. Diese zelluläre Sterblichkeit ist auch eine große Weise, Ihren Körper bekämpft Krebs.

Denn ein Kennzeichen von Krebs ist die zelluläre Unsterblichkeit. Und damit das passiert, irgendwie, irgendwie, die Krebszellen zu brechen, die die körpereigene system der Telomer-Abbau—Krebs braucht, um Chromosomen sicher verschlossen. Eine Möglichkeit ist, Sie tun es durch die spackling neue DNA auf die Telomere schneller als es verloren hat. Dies beinhaltet die Aufladung des Gens, dass codes für neue Telomer-material.

Das TERT-gen ist die Dritte am häufigsten mutierte gen in Krebs. Wenn Krebs über-aktiviert TERT, es produziert mehr von dem Enzym „telomerase“, das baut Telomere schneller, als Sie abgebaut werden. Mit telomeren gebaut, schneller als Sie abgebaut, Krebszellen erlangen die Unsterblichkeit. Vor allem Krebserkrankungen wie Melanom, Glioblastom, und Krebs der Harnblase (unter anderem) sind definiert durch TERT-mutation. Es ist wahrscheinlich, dass ohne TERT-mutation, es wäre keiner von diesen Krebsarten.

Leider, trotz einer massiven Anstrengung von Forschung und Pharma-Gemeinschaften, es gibt keine silberne Kugel, die erfolgreich deaktiviert über-aktiviert TERT in der menschlichen Krebs-Patienten (aber anti-TERT-Medikamente haben das gut gemacht gegen Krebszellen in Gerichten und sogar in Maus-Modellen).

Jetzt eine Studie von Nobelpreisträger Thomas Cech, Ph. D., University of Colorado Cancer Center Forscher und Direktor des Biofrontiers-Institut an der Universität Boulder in Colorado, bietet eine faszinierende neue Möglichkeit, um Ziel-TERT über-Aktivierung. Zwischen einem gen und seine expression ist ein wichtiger Schritt: Die Baupläne aus dem TERT-gen haben, um aus dem Zellkern in das Cytoplasma der Zelle, wo winzige Fabriken genannt Ribosomen machen diese TERT-Blaupausen in das telomerase-Enzym, das baut Telomere. (Das ist ein schwieriger Satz—zu prüfen, Wiederlesen, bevor Sie fortfahren…)

Die aktuelle Studie, veröffentlicht in der Proceedings of the National Academy of Sciences, zeigt, dass im Gegensatz zu „messenger-RNA“ (mRNA) für andere Gene, der boten in den laden zu bringen TERT Blaupausen zum Ribosom-Herstellung Zentren dally in den Zellkern.

Lassen wir Dr. Cech liefern die Pointe:

„Unsere Hypothese ist, dass es einen speziellen Mechanismus für den Transport von TERT mRNA in das Zytoplasma, das ist wirklich langsam oder ineffizient ist, und dass dies eine weitere Ebene der Regulierung, dass die meisten Gene nicht brauchen. Aber TERT Bedürfnisse dieser besonderen Schritt in der Regulierung der transport der mRNA—und wenn das der Fall ist, könnte das vielleicht ein neues Ziel für sich mit diesem transport Schritt. Vielleicht könnten wir angreifen TERT in den Krebszellen halten mRNA-gefangen in den Kern, die“ Cech sagt.

In anderen Worten, vielleicht die Wunderwaffe im Kampf gegen die TERT-over-Aktivierung hat nichts zu tun mit TERT über-Aktivierung überhaupt. Wenn wir könnten trap-TERT-mRNA in den Zellkern, wäre es nicht egal, wie viel es ist—ohne die Fähigkeit zu erreichen Ribosomen im Zytoplasma, das TERT-gen würde nicht hergestellt werden, in der die telomerase-Enzym.

In der Tat, Cech ‚ s lab entdeckt die Wirkung des TERT-Gens bei Krebs fast 22 Jahren.

„Zu der Zeit, war es nur eine grundlegende wissenschaftliche Entdeckung. Wir arbeiteten nicht an Krebs, nur daran interessiert, diese kleine Maschine,“ sagt er. „Die Zeit ging auf, und nun mehrere hundert Labors weltweit arbeiten an TERT.“

Eine Sache, die diese labs Stimmen zu, dass TERT ist ein wichtiges Krebs-verursachenden gen. Sie sehen TERT über-Aktivierung und die Akkumulation von telomerase in den Krebszellen. Doch labs hatte nie schaute auf die Zeitleiste dieses telomerase-Akkumulation. Hier ist, wo diese Wissenschaft Geschichte wird ein Volk, Geschichte.

„Vor zwei Jahren, John Rinn zog seinem Labor, um unser Institut von Harvard. Einem seiner postdocs, Gabrijela Dumbovic, schlug Gespräche mit einem postdoc in meinem Labor, Teisha Rowland [erste Autor auf dem aktuellen Papier]. Gabby hatte die Fähigkeit zu sehen RNA in einzelne Zellen und sogar verfolgen die Bewegung im Laufe der Zeit von bestimmten RNA-Molekülen. Das Ergebnis dieser Zusammenarbeit: Wir sehen RNA spuckt aus das TERT-gen, wie es gemacht wird, und wir können auch sehen, einzelne mRNA-Moleküle bewegen aus dem Zellkern in das Zytoplasma,“ Cech sagt.

Was Sie sahen, ist, dass, während alle anderen messenger-RNAs schnell vom Kern zum Zytoplasma, TERT boten-RNA im Zellkern.

„Es ist nicht so, dass keiner es bekommt. Es ist wie die Hälfte bekommt. Es ist wie ein Daumenkino: Bei dem ersten snapshot, können wir sehen, RNA wurden auf das TERT-gen. Dann, als wir flip durch spätere snapshots, sehen wir, überraschend, eine Menge davon noch immer in dem gleichen Fach, die es gemacht ist, auch nach Tagen. Einige bekommt, aber viel scheint fest zu sein. Halten TERT-RNA-gefangen in den Kern würde genauso gut sein, das aussparen der gen—wenn es hingen in den Kern, es konnte nicht alles tun,“ Cech sagt.

Aber Cech warnt auch davor, dass TERT-trapping ist noch nicht bereit für primetime. Zusätzlich zu einem besseren Verständnis des Mechanismus, der hält, TERT-messenger-RNA-gefangen in den Kern und die Entwicklung/Erprobung einer Weise zu vergrößern oder zu manipulieren, diesen Effekt ist die große Herausforderung, dass einige der telomerase ist wichtig für die Funktion des Körpers und die gesunden Zellen, insbesondere von Stammzellen. Komplett löschen die Aktion von TERT wäre, wie die Wissenschaftler sagen, eine schlechte Sache.

„Es ist leider ein zweischneidiges Schwert. Wenn die Telomere zu kurz, Sie bekommen Genom-Instabilität, und das ist ein weiteres Markenzeichen von Krebs. Sie benötigen TERT-Aktion in einer Goldilocks-Bereich—nicht zu heiß, nicht zu kalt. Genau die richtige Telomere,“ Cech sagt.