Neurodegenerative Krankheiten verursacht werden, die durch den Transport Ausfälle in Neuronen

Alle neurodegenerativen Erkrankungen haben ein gemeinsames Thema: die Darstellung von protein-Verklumpungen im Gehirn, wie amyloid-beta-plaques bei der Alzheimer-Krankheit und alpha-synuclein-Aggregaten bei der Parkinson. Die Ursache dieser Aufbau wurde schwer auszumachen, aber Rockefeller-Wissenschaftler haben einen wahrscheinlich Schuldigen öffnet eine neue Allee für die Entwicklung von Behandlungen.

In ein paar Studien durchgeführt, bei Fliegen und Mäusen entdeckten die Forscher, dass das Problem liegt in dem system, das Proteasom transportiert, die molekularen Maschinen, die bricht Proteine, die an bestimmten Standorten innerhalb einer Zelle.

„Dieses ist die erste Studie, zu finden, einen Mechanismus, mit dem das Proteasom, werden verschoben, um die Nervenenden um Ihre Arbeit zu tun“, sagt Hermann Steller, der Strang Professor an der Rockefeller. „Wenn dieser Mechanismus wird gestört, es gibt schwerwiegende Folgen für die Funktion und das langfristige überleben von Nervenzellen.“

Lage, Lage, Lage

Das Proteasom, sind in den Zellkörper eines Neurons und müssen über lange Strecken transportiert werden, zu erreichen, die Nervenenden, wo die neuron verbindet sich mit anderen Zellen—eine Reise von mehr als einem meter, in einigen Fällen. Wenn das Proteasom, nicht zu erreichen diese wichtigen Kommunikationsplattformen, die Zelle hinunter in Aufruhr.

„Statt abgebaut, beschädigte Proteine in diesen Seiten hängen, um lange genug, um die Interaktion mit anderen bindungspartnern, bilden Aggregate und stören die Zellfunktion,“ Steller sagt. Im Laufe der Zeit, führt dies zu einer degeneration der Nervenfasern und schließlich Zelltod.

Wenn Steller und sein team begann die Untersuchung der Proteasom-Transport-system in Drosophila-Fliegen, Sie identifizierten ein protein namens PI31, der spielt eine entscheidende Rolle bei der Beladung von Proteasom auf die zellulären Komponenten der Fähre herum. In der Forschung veröffentlicht Developmental Cell, zeigen Sie, daß PI31 stärkt die Bindung und fördert die Bewegung von Proteasom mit zellulären Motoren. Ohne auf den Verkehr zu stoppen. Dies ist der Fall in den beiden Fliegen-und Maus-Neuronen, was darauf hindeutet, dass der transport-Mechanismus ist üblich, zwischen vielen Arten.

Tiefer Graben in das, was passiert, wenn PI31 ist defekt, der Wissenschaftler arbeitete mit Mary Beth Hatten das Labor zu erzeugen, Mäusen, deren PI31-gen ausgeschaltet war, in zwei Gruppen von Gehirnzellen, die mit besonders langen Erweiterungen. In der Forschung veröffentlicht in der Proceedings of the National Academy of Sciences, fanden Sie, dass ohne PI31, das Proteasom, nicht Reisen können, was in Abnormer Proteine Ebenen, auf die Tipps von neuronalen Verzweigungen. Die PI31-Neuronen fehlt auch sah eigenartig, sowohl mit Bezug auf Ihre Niederlassungen und Ihre Synapsen, die Strukturen, in denen sich Niederlassungen von zwei Neuronen verbinden.

„Insbesondere diese strukturellen änderungen wurde immer schwerer mit dem Alter“, sagt Steller. „Die Inaktivierung von PI31 in diesen Neuronen wurde, erinnert an die schweren Verhaltens-und anatomische Mängel sehen wir in einigen menschlichen neurogenerative Krankheit.“

Möglichkeiten für die Therapie

Es gibt andere Gründe, zu vermuten, dass das Labor die Ergebnisse informieren konnten der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten. Zum Beispiel, dass Mutationen im menschlichen gen namens PARK15, die entscheidend für die PI31-Aktivität, wurden identifiziert und in eine schwere form von early-onset Parkinson-Krankheit; und Mutationen in den PI31-gen selbst wurden mit der Alzheimer-Krankheit.

Steller und sein team arbeiten nun daran, festzustellen, ob PI31, oder Moleküle, die Einfluss auf Ihre Tätigkeit, sind tragfähige Wirkstoff-targets. Die Tatsache, dass PI31 verwickelt in den frühen Stadien der degeneration von Nervenzellen ist besonders überzeugend, da es könnte bedeuten, dass die Medikamente blockieren dieses proteins könnte das Potenzial haben, zu stoppen Hirnschäden, die frühzeitig im Prozess.

Als für das, was tatsächlich bewirkt, dass die Gehirne degenerieren, Steller glaubt, dass die Bildung von Aggregaten ist es wahrscheinlich nicht die direkte Erkrankung Mechanismus, sondern vielmehr ein symptom für größere Probleme. „Unsere Arbeit schlägt vor, dass es wirklich beginnt mit einem lokalen Mangel in das Proteasom, was zu den Fehler zu degradieren Proteine, die kritisch für die Funktion der Nerven“, sagt er. „Diese unverdauten Proteine anschließend bilden Aggregate, und aktivieren Sie zusätzlichen Schaden, der Kontrolle wegen. Aber schließlich, diese clearance-Systeme sind überfordert, das führt zu einer langsamen, aber stetigen Fortschritt zu einer nachweisbaren Krankheit.“