Neuen Weg für die Behandlung von Lungenkrebs
MIT Krebs-Biologen haben festgestellt, ein neues therapeutisches Ziel für kleinzelliges Bronchialkarzinom, einer besonders aggressiven form von Lungenkrebs mit begrenzten Möglichkeiten für die Behandlung.
Lungenkrebs ist die führende Ursache von Krebs-assoziierten Mortalität in den Vereinigten Staaten und weltweit, mit einem fünf-Jahres-überlebensrate von weniger als 20 Prozent. Aber von den zwei wichtigsten sub-Typen von Lungenkrebs, kleinzelligem und nicht-kleinzelligem, kleine Zelle ist aggressiver und hat eine viel schlechtere Prognose. Kleinzelligem Lungenkrebs Krebs Tumoren wachsen schnell und metastasieren früh, was in einer fünf-Jahres-überlebensrate von über 6 Prozent.
„Leider, wir haben nicht gesehen, die gleichen Arten von neuen Behandlungen für small cell lung cancer da haben wir für andere Tumoren,“ sagt Tyler Jacks, Direktor des Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT. „In der Tat, sind die Patienten heute behandelt mehr oder weniger die gleiche Art, wie Sie behandelt wurden, 40 oder 50 Jahren, so ist klar, dass es einen großen Bedarf für die Entwicklung von neuen Behandlungen.“
Eine Studie, die in der Nov. 6 Ausgabe von Science Translational Medicine zeigt, dass small cell lung cancer Zellen sind besonders angewiesen auf die pyrimidin-Biosynthese-pathway und ein Enzym-Hemmer genannt brequinar ist wirksam gegen die Krankheit in Zelllinien und Maus-Modellen.
Jacks ist der senior-Autor dieser Studie. Andere MIT-Forscher enthalten, Außerordentlicher Professor der Biologie und Koch-Instituts-Mitglied Matthew Vander Heiden, und co-lead-Autoren postdoc-Forscherin Leanne Li und Doktorand Sheng Rong Ng.
Straßensperre für Zelle Replikation
Forscher in den Buchsen lab verwendet CRISPR-Bildschirm-small cell lung cancer cell lines für Gene, die bereits Medikamente, die auf Sie, oder, die sind wahrscheinlich druggable, um zu finden, dass therapeutische Ziele, die getestet werden können mehr schnell und einfach in einer klinischen Einstellung.
Die Gruppe fand, dass kleinzelligem Lungenkrebs Krebs Tumoren sind besonders empfindlich auf den Verlust von einem gen codiert dihydroorotate-dehydrogenase (DHODH), ein Schlüsselenzym in der de novo pyrimidin-biosyntheseweg. Bei der Feststellung, dass die Empfindlichkeit beteiligten ein Stoffwechselweg, der Forscher suchte die Zusammenarbeit der Vander Heiden Labor, Experten in der normalen und Krebs-Zellstoffwechsel, die wurden bereits Studien über die Rolle der pyrimidin-Metabolismus und DHODH-Inhibitoren bei anderen Krebsarten.
Pyrimidin ist eine der wichtigsten Bausteine der DNA und RNA. Im Gegensatz zu gesunden Zellen, Krebszellen ständig teilen und müssen zu synthetisieren neue DNA-und RNA zur Unterstützung der Produktion von neuen Zellen. Die Forscher fanden heraus, dass small cell lung cancer Zellen haben eine unerwartete Schwachstelle: Trotz Ihrer Abhängigkeit von der Verfügbarkeit von pyrimidin, dieses Synthese-pathway ist viel weniger aktiv im small cell lung cancer Zellen als bei anderen Arten von Krebszellen in der Studie untersucht wurden. Durch die Hemmung der DHODH, fanden Sie, dass small cell lung cancer Zellen waren nicht in der Lage zu produzieren genug, pyrimidin -, um mit der Nachfrage mithalten.
Wenn Forscher behandelten eine gentechnisch veränderte Maus-Modell der kleinen Zelle Lungenkrebs Tumoren mit den DHODH-inhibitor, brequinar, tumor progression verlangsamt und die Mäuse überlebten länger als unbehandelte Mäuse. Ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, für small cell lung cancer Tumoren in der Leber, eine häufige Website von Metastasen bei Patienten.
Zusätzlich zu Maus-Modell Studien, die Forscher untersuchten vier Patienten-abgeleitete small cell lung cancer tumor-Modelle und fand, dass brequinar funktionierte gut für zwei dieser Modelle—von denen reagiert nicht auf die standard-Platin-Etoposid Chemotherapie für diese Erkrankung.
„Diese Ergebnisse sind bemerkenswert, weil second-line-Behandlung Optionen sind sehr begrenzt, für Patienten, deren Krebs nicht mehr reagieren auf die erste Behandlung, und wir denken, dass dies möglicherweise stellen eine neue option für diese Patienten,“ sagt Ng.
Kürzeren Weg in die Klinik
Brequinar bereits genehmigt wurde für den Einsatz bei Patienten als Immunsuppressivum, und es wurden einige präklinische Untersuchungen, die belegen, dass brequinar und andere DHODH-Inhibitoren wirksam sein können für andere Arten von Krebs.
„Wir sind begeistert, weil unsere Ergebnisse könnten einen neuen Weg zu Hilfe-kleinzelligem Lungenkrebs-Patienten in der Zukunft“, sagt Li. „Während wir noch eine Menge Arbeit zu tun, bevor brequinar getestet werden kann in der Klinik als Therapie für small cell lung cancer, und wir sind zuversichtlich, dass dies passieren könnte schneller jetzt, dass wir beginnen, mit einer Droge ist bekannt, sicher zu sein in den Menschen.“
Die nächsten Schritte für die Forscher unter anderem die Optimierung der therapeutischen Wirksamkeit von DHODH-Inhibitoren und die Kombination mit anderen derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten für kleinzelligem Lungenkrebs Krebs, wie Chemotherapie und Immuntherapie. Zu helfen, Kliniker maßgeschneiderte Behandlungen für einzelne Patienten, werden die Forscher auch arbeiten zu identifizieren Biomarker für Tumoren, die anfällig für diese Therapie und Untersuchung von Resistenzmechanismen in Tumoren, die reagieren nicht auf diese Behandlung an.