Forscher identifizieren Immunsystem unterdrückende Ziel in Glioblastom
Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center haben festgestellt, eine hartnäckige Untergruppe von Immunzellen-Makrophagen, die vereiteln die Behandlung von Glioblastom mit anti-PD-1-checkpoint-blockade, erhebt sich ein neues potenzielles Ziel für die Behandlung des nahezu gleichmäßig tödlichen Gehirntumor.
Ihre Ergebnisse, berichtet in der Natur-Medizin, identifizieren Makrophagen exprimieren hohe Niveaus von CD73, eine Oberfläche Enzym ist ein wichtiger Bestandteil einer immunsuppressiven molekularen Signalweg. Die starke Präsenz der CD73-Makrophagen einmalig war Glioblastom unter fünf Tumorarten analysiert der Forscher.
„Durch das Studium der immun-mikroumgebungen über tumor-Arten, die wir identifiziert haben eine rationale Kombination Therapie für glioblastoma,“ sagt ersten Autor Sangeeta Goswami, M. D., Ph. D., assistant professor of Genitourinary Medizinische Onkologie.
Glioblastom-Immuntherapie klinische Studie geplant
Nach dem Aufbau der Zellen‘ Anwesenheit in menschlichen Tumoren und die Korrelation mit verminderten überleben, nahmen die Forscher Ihre Hypothese zu einem Maus-Modell von Glioblastom. Sie fand die Kombination von anti-PD-1 und anti-CTLA-4 Immuntherapien in CD73-knockout-Mäusen unterdrückt das Tumorwachstum und erhöht das überleben.
„Wir arbeiten mit pharmazeutischen Unternehmen, die Entwicklung von Agenten zum Ziel CD73, um vorwärts zu bewegen mit einem Glioblastom-Studie in Kombination mit anti-PD-1 und anti-CTLA-4 checkpoint-Inhibitoren“, sagt Padmanee Sharma, M. D., Ph. D., professor von Urogenitalen Medizinische Onkologie und Immunologie.
Sharma und Kollegen einen Ansatz nennen Sie umgekehrte übersetzung. Stattdessen entwickeln Hypothesen über Zelllinien-und Tier-Modell-Experimenten, die umgesetzt werden, um menschliche klinische Studien, startet das team durch die Analyse von menschlichen Tumoren zu generieren Hypothesen für Tests im Labor, in der Hoffnung, anschließend die Befunde an menschlichen klinischen Studien.
Um effektiver zu erweitern Immuntherapie zu mehr Krebserkrankungen, Sharma sagt, brauchen die Forscher, um zu erkennen, immun-mikroumgebungen unterscheiden sich von Krebs zu Krebs. „Das Verständnis, was ist anders in immun-Nischen über Krebserkrankungen gibt Hinweise und Vorgaben für die Behandlung von Tumoren“, sagt Sharma. „Das ist, warum wir diese Studie.“
Das team aufgespürt, die Bevölkerung von CD73-positiven Makrophagen durch ein Projekt zur Charakterisierung von Immunzellen gefunden, die in fünf tumor-Arten mit CyTOF Massen-Zytometrie und single-cell-RNA-Sequenzierung. Sie analysierten 94 menschlichen Tumoren über Glioblastom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs sowie bei Nieren -, Prostata-und Darmkrebs zu charakterisieren, Cluster von Zellen des Immunsystems.
CD73-Zellen assoziiert mit kürzerem überleben
Das überraschendste Ergebnis war ein metacluster von Zellen des Immunsystems findet sich vorwiegend unter den 13 Glioblastom-Tumoren. Zellen im cluster exprimierten CD68, einem marker für Makrophagen, Zellen des Immunsystems, die entweder Hilfe oder unterdrücken die Reaktion des Immunsystems. Die CD68 metacluster auch Ausdruck hohen Niveaus der CD73 sowie andere immun-hemmende Moleküle. Das team bestätigte diese Ergebnisse in neun weiteren Glioblastome.
Single-cell-RNA-Sequenzierung identifizierte eine immunsuppressive Genexpression Signatur im Zusammenhang mit der high-CD73-exprimierenden Makrophagen. Eine raffinierte gen-Signatur für die Zellen, die ausgewertet wurde gegen 525 Glioblastom-Proben, Die von der Cancer Genome Atlas und wurde korreliert mit einer verminderten überlebensrate.
Das team führte CyTOF mass cytometry cluster-Analyse auf fünf Glioblastom-Tumoren behandelt, die mit dem PD-1-checkpoint-Hemmer pembrolizumab und sieben unbehandelten Tumoren. Sie identifizierten drei CD73-exprimierenden Makrophagen-Cluster, blieb trotz pembrolizumab Behandlung.
Sharma und Kollegen Hinweis: die Prävalenz von CD73-exprimierenden Makrophagen wahrscheinlich dazu beigetragen, Mangel an tumor-killing-T-Zell-Antworten und schlechten klinischen Ergebnis.
Die Kombination verlängert das überleben bei Mäusen
Ein Maus-Modell von Glioblastom zeigten, dass Ausschlagen CD73 allein verlangsamte sich das Tumorwachstum und erhöht das überleben.
Das team behandelten Mäuse, die entweder mit PD-1-Inhibitoren oder einer Kombination von PD-1 und CTLA-4-immun-checkpoint-Inhibitoren. Mäuse mit intakten CD73 behandelt mit der Kombination erhöht hatte, überleben im Vergleich zu unbehandelten Mäusen, während die Mäuse mit CD73 ausgeschlagen lebten sogar noch länger nach der Kombinationstherapie. Es gab keinen überlebensvorteil von anti-PD-1 alleine.