Chemiker Studie neue Krebs-Therapien

Für die letzten 10 Jahre, Edith (Phoebe) Glazer, ein außerordentlicher professor der biologischen Chemie an der Universität von Kentucky College of Arts and Sciences, hat sich auf die Schaffung neuer Krebs-Therapien. Als anorganischer Chemiker, Sie weiß, es gibt beides, gute und schlechte Geschichte der anorganischen Chemie in der Krebs-Therapien. Drogen aus Platin sind wirksam und erfolgreich. Cisplatin ist und bleibt eine der am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika, aber Glazer sagt es wurde nicht deutlich besser, anorganische Droge hergestellt in der Krebs-Feld in den letzten 30 Jahren. Sie arbeiten hart daran, diesen zu beheben, und entwickeln eine Forschungs-Plattform, wo die anorganische Chemie und die Eigenschaften von anorganischen verbindungen können verwendet werden, um zu machen, besser, mehr selektive Anti-Krebs-Agenten.

„Es wurden eine Reihe neuer anorganischer verbindungen von Forschergruppen anderer Hochschulen, die sich in klinischen Studien“, Glazer sagte. „Ich denke, wir könnten Recht haben, an den Wendepunkt, wo wir sehen eine renaissance in der medizinischen anorganischen Chemie. Es ist eine aufregende Zeit.“

Aktuelle Krebs-Medikamente können Schäden wichtig, gesunde Zellen, verursacht neurologische Schäden, Immunsuppression und viele andere Nebenwirkungen für Krebspatienten. Dies geschieht, weil die Moleküle der Platin-Wirkstoffe reagieren mit der DNA.

„Normalerweise würden Sie denken, das ist schrecklich, weil es schädigt die DNA und schließlich tötet die Zelle. Aber, wenn Sie versuchen, um Krebszellen abzutöten, ist es eine gute Sache,“ Glazer sagte. „Das problem mit platinum und anderen Agenten, die zu Schäden an DNA ist, dass Sie eine Menge von Nebenwirkungen. Sie töten die Krebszellen, aber Sie können töten Nervenzellen und Zellen, die im Knochenmark werden die weißen Blutkörperchen.“

Dieser unterdrückt das Immunsystem, putting Krebs-Patienten auf die Gefahr von gefährlichen Infektionen. Glazer ‚ s lab ist der Aufbau von anorganischen Molekülen, die optimiert sind auf Absorption von Photonen und die übertragung von Elektronen, und die können auch andere Typen der Photochemie. Ein arm von Glazer ‚ s Forschung konzentriert sich auf Licht-aktivierte cisplatin-ähnlichen Molekülen.

„Die Idee war, dass wir könnten einen ruthenium-Komplex, ist zunächst inert und ungiftig ist“, sagte Sie. „Es tut nichts, um die DNA und nicht töten Zellen, aber dann kann man das Licht auf ihn, und wenn es absorbiert ein photon, es wird aktiv und Kick out, ein Molekül, das es gebunden ist, zu. Dann findet es einen biologischen Molekülen wie DNA und bildet eine neue Bindung. Diese DNA wird beschädigt und führt zu einer Kaskade Prozess, die Ergebnisse, die in cell death.“

Die lab hat sein Programm erweitert und baut Verschieden geformte Moleküle unter Verwendung von Metallen. Inklusive einem Metall erzeugt unterschiedliche Geometrien und Formen, als Sie bekommen können mit organischen Molekülen.

„Wir nutzen die Vorteile von Metall-organischen Bindungen, da Sie relativ einfach zu machen, so können wir bauen komplexe Moleküle wie die Zusammenstellung von Lego-Stücke,“ Glazer sagte.

Die expansion umfasst nun Moleküle, die nicht-Licht aktiviert, aber das sind so gebaut, haben eine bestimmte Form und bestimmte Funktion. Diese Moleküle tun können völlig unterschiedliche Chemie oder haben andere hemmende Effekte auf die Zellen. Eines der jüngsten Projekte ist der Aufbau von protein-übersetzung-Hemmer, hemmt die Zelle die Fähigkeit, neue Proteine. Zusammen mit benötigen zum replizieren von DNA, die Krebszellen benötigen, um protein zu synthetisieren, mit einer viel höheren rate als die gesunden Zellen. Krebszellen können auch „süchtig“, um spezifische Proteine—Sie benötigen für Wachstum und überleben. Die Blockierung der Synthese von Proteinen könnte ein weiterer Weg, um zu töten Krebszellen.

„Das ultimative Ziel ist es, Moleküle, die ebenso effektiv oder effektiver als die aktuellen Chemotherapeutika, aber beseitigen Sie so viele von diesen unerwünschten Nebenwirkungen, die Patienten erleben,“ Glazer sagte. „Als Forschungs Gemeinschaft, die wir nicht immer denken Sie über die Auswirkungen dieser Nebenwirkungen. Wir konzentrieren uns auf die Wirksamkeit eher als Qualität des Lebens. Es ist verständlich, aber ich denke, wir müssen versuchen, zu reduzieren die toxischen Effekt, die meisten Patienten leiden unter einer standard-Chemotherapie.“

Wie anorganische verbindungen spielen in diesem Ziel?

Mit anorganischen verbindungen, haben Sie die Möglichkeit zu wechseln, Dinge an-oder ausschalten, was bedeutet, Sie könnten möglicherweise räumlich lokalisieren, die Toxizität.

„Wenn Sie versuchen zur Behandlung eines Tumors in der Lunge, Sie würden nicht wollen, aktivieren Sie die Verbindung in andere Teile des Körpers,“ Glazer sagte. „So könnte man eventuell vermeiden, eine periphere Neuropathie oder Neutropenie. Das ist das Ziel.“

Sobald die Moleküle und verbindungen geschaffen werden, der nächste Schritt ist die Prüfung. Das ist, wo David Heidary kommt. Heidary kam in Großbritannien im Jahr 2010 mit einem hintergrund in der protein-Struktur und Funktion, assay development und drug discovery. Heidary ‚ s lab bringt den biologischen Aspekt des Projekts.

„Der synthetische Chemiker machen Molekülen hoffen Sie haben eine bestimmte Funktion, und unsere Aufgabe ist, zu testen und stellen Sie sicher, dass die Funktion, die Sie suchen tatsächlich Auftritt,“ Heidary sagte. „Dann werden wir darüber nachdenken, es in den breiteren Kontext: Wenn das funktioniert, auf ein gereinigtes Enzym, wird er in eine Zelle? Wenn es funktioniert in eine Zelle ein, funktioniert es auch in einem größeren Organismus? Nur weil Sie ein Molekül machen, das hemmt etwas in ein Reagenzglas, es hat noch einen sehr, sehr langen Weg zu gehen, um ein Medikament.“

Nach dem Studium und bevor er nach Großbritannien, Heidary ging an die Arbeit für Aurora Biosciences, gegründet von Roger Tsien, der 2008 den Nobelpreis in Chemie für die Optimierung und Anwendung von green fluorescent protein (GFP). Tsien entwickelte viele Leuchtstoff-tools überwachen den biologischen Prozess und Aurora angewendet diese fluoreszierenden reporter-systems in drug discovery.

„Ich habe einen ungewöhnlichen hintergrund von der Gesellschaft in einem Stadium, wo es eine Menge der Entwicklung rund um Bau-assays zu berichten-Zell-Funktion,“ Heidary sagte.

Er nutzt das know-how zur Entwicklung neuer assays zur Untersuchung der biologischen Funktion von chemischen verbindungen, hinzufügen Einsichten „, die nicht möglich waren mit den experimentellen Systemen, die derzeit verfügbar sind. Das macht einen großen Unterschied für unsere Forschung“, so Glazer sagte.

Wo ist die Forschung jetzt?

„In 2009 hatten wir eine Hypothese. Im Jahr 2010 machten wir unsere ersten Moleküle, die zeigte, dass diese Theorie funktionieren könnte,“ Glazer sagte. „Seitdem haben wir gearbeitet, um aufzubauen, die Komplexität der biologischen Systeme, die wir untersuchen, die Moleküle, aber auch versuchen, besser zu verstehen, wie Moleküle arbeiten und mögliche Wege, Sie könnten scheitern.“

Das team unter der Leitung von Glazer und Heidary ist derzeit auch die Fokussierung auf Struktur-based drug design zu versuchen, den Gegner ein bestimmtes Enzym, das sich in der Krebs-initiation des malignen progression und, ganz wichtig, die Resistenz gegen Chemotherapie. Und Sie hatten einige der jüngsten Erfolg.

„Wir sind wirklich daran interessiert, die Hemmung eines bestimmten Enzyms, die ein Cytochrom-P450, zu versuchen, um die Probleme der Chemotherapie-Resistenz,“ Glazer sagte. „Die Hypothese ist, wenn wir können hemmen dieses Enzym, normal Chemotherapeutika wirksam sein könnte, wieder, und möglicherweise wirksam bei niedrigeren Dosen, die Verringerung der Nebenwirkungen.“

Nach vielen neuen Molekülen, Optimierungen und mehr-das Labor landete Moleküle, also Selektivität für das gewünschte Ziel Cytochrom P450, die Sie nicht brauchen, ein Licht-aktivierte Strategie. Dieser Durchbruch wäre nicht möglich gewesen ohne Heidary Arbeit in säugerzellen. Die assays Heidary entworfen wurde, zeigen, wie verbindungen Verhalten sich in der lebendigen, funktionierenden zellulären Umgebung. Dies hilft zu verstehen, wenn die verbindungen sind selektiv für Ihre Ziel-und aufgenommen sowie in den Zellen.

„Wir werden immer umfangreichere Informationen, als wir je haben würde, wenn wir blieben nur mit einfachen in-vitro-assays,“ Glazer sagte. „Dieser Erfolg wäre nicht möglich gewesen ohne die enge Beziehung und Wechselwirkung zwischen der Biologie und Chemie, weil wir nicht wissen, was zu ändern, bis wir die biologischen Ergebnisse. Wir hätten keine Ahnung, ob diese Moleküle wurden auch praktisch zu verwenden, ohne dass assays in Zellen.“

Mit Unebenheiten in der Straße—die Herausforderung Wissenschaft-Förderung—bald nach Glazer kam nach Großbritannien, Ihre Forschung war in Gefahr, dass wieder ein Jahr oder mehr. Während der Beantragung der Fördermittel und warten, um zu hören, fand Sie sich in einer position, wo es eine Lücke in der Finanzierung. Das ist, wenn das College of Arts and Sciences, die Akademische Exzellenz Fonds war in der Lage zu helfen.

„Es war eine wirklich beängstigende Zeit,“ Glazer sagte.

Die Universität und Kollegium waren schnell zu liefern, bridge-Finanzierung zu halten Glazer ‚ s Labor läuft.

„Es machte den Unterschied“, sagte Sie. „Innerhalb von ein paar Monaten war ich in der Lage, Fördermittel zu erhalten und etwa neun Monate später erhielt ein weiterer gewähren.“

Mit der Wissenschaft die Finanzierung immer mehr und anspruchsvoller, die Bedeutung von donor-Finanzierung für Hochschulen immer wichtiger wird. Glazer hat auch die Unterstützung von gemeinnützigen Organisationen, einschließlich der American Cancer Society und der Elsa U. Pardee Stiftung, sowie durch die Bereitstellung von Zuschüssen aus der National Science Foundation und National Institutes of Health.

„Irgendwann, ich glaube, du hast zu Vertrauen, zu guten Wissenschaftlern. Ich glaube nicht, dass wir effektiv arbeiten können, oder halten Sie unser team von Wissenschaftlern zusammen, mit so viel Unsicherheit in unsere Unterstützung,“ Glazer sagte. „Die Messlatte für eine Finanzierung bekommen hat, höher und höher und erreicht einen Punkt, wo Sie haben, um zu demonstrieren, dass jeder Aspekt von dem, was Sie vorschlagen, Sie tun dies bereits gezeigt hat, erfolgreich zu sein.“

Die Zusammenarbeit zwischen Glazer und Heidary hat dazu geführt, dass viele überraschungen und Erfolge, und hat eine vielversprechende vision, weitere wirksame Krebsmedikamente in die Zukunft. Glazer ist schnell darauf hin, dass diese Forschung wäre nicht möglich ohne die Kooperationen innerhalb der Fakultät für Chemie und über den campus.

„Wir haben tolle Kollegen und die Kollegen machen unsere Wissenschaft möglich,“ Glazer sagte. „Es gibt Aspekte dieser Forschung wurden zutiefst bereichert durch diese Kooperationen.“

Beide Glazer und Heidary gemeinsam mit Chris Richards (Abteilung Chemie, Direktor des britischen Licht-Mikroskopie-Core), Mark Leggas (College of Pharmacy, co-Direktor des Zentrums für Pharmazeutische Forschung und Innovation Translationale Core) und David Rodgers (College of Medicine, Direktor des britischen Zentrums für Strukturelle Biologie).

„Großbritannien hat eine große core facilities,“ Heidary sagte. „Wir können fast jedem experiment, das wir wollen, und das ist nur möglich, da gibt es Experten-Wissenschaftlern in den jeweiligen Einrichtungen, so dass die verschiedenen Aspekte der Experimente und Geräte ordnungsgemäß funktionieren.“

Was zunächst begann als postdoc auf der Suche nach mehr spannenden Fragen hat sich in Glazer Lebenswerk und Leidenschaft.