Wissenschaftler identifizieren genetische Faktoren, die möglicherweise dazu führen, dass einige Menschen fettleibig werden
Adipositas stellt ein ernstes public-health-problem in den Vereinigten Staaten und der ganzen Welt, mit einem geschätzten 650 Millionen Menschen leiden unter der Bedingung. Eine der größten Herausforderungen des sich ständig verschlechternden Zustand ist, herauszufinden, warum Menschen fettleibig in den ersten Platz, und warum manche Menschen sind anfälliger für Fettleibigkeit als andere.
Nun, Wissenschaftler an Der Rockefeller-Universität und Mitarbeiter identifizierten einen genetischen Mechanismus, der eine Rolle spielen kann, die in mindestens 10 Prozent aller Adipositas-Fällen. Die Erkenntnisse könnten helfen, Menschen mit behandelbaren Formen der Erkrankung, werfen ein neues Licht auf die Biologie des Hormons leptin, das hergestellt wird, in den Fettzellen und steuert den hunger. Die Menge an leptin im Blutkreislauf, wie das Gehirn reagiert darauf, helfen zu bestimmen, wie viel Gewicht eine person gewinnen.
Die Wissenschaftler berichten in dieser Woche in Nature Medicine , dass, in den Mäusen, die Veränderungen in der zellulären Maschinerie, die reguliert leptin-Produktion führen kann, die zu einer form der Adipositas behandelbar mit leptin-Therapie. Beweise aus der menschlichen Genetik Studien haben zudem ergeben, dass ein ähnlicher Mechanismus kann dazu beitragen, die Fettleibigkeit in einer Untergruppe der Patienten.
Wie leptin wird abgestimmt
Vor 25 Jahren von der Rockefeller-Wissenschaftler Jeffrey M. Friedman, Marilyn M. Simpson Professor, leptin wurde das Thema von vielen tausenden von Studien, die die Erforschung seiner Struktur und Funktion. „Wir haben viel gelernt über leptin“, sagt Olof Dallner, research associate und lead-Autor des neuen Berichts, „aber wir haben eigentlich nicht verstehen, die grundlegende Biologie, was reguliert das leptin-gen“.
Das gen kodiert für das leptin Hormon ist, reguliert durch benachbarte DNA-Sequenzen und regulatorischen Faktoren, die wiederum die gene in Fettzellen, und steuert auch die Menge an leptin. Als Sie untersucht dieser Prozess, Dallner und seine Kollegen konzentrierte sich auf eines dieser regulatorischen Faktoren, genannt eine lange non-coding RNA, oder lncRNA, die Sie identifizierten zusammen mit Kollegen an der Universität von Pennsylvania.
Wenn die Forscherinnen manipulierte Mäuse ohne diese bestimmten lncRNA und Sie gefüttert einem hohen Fett-Diät, die Mäuse wurden übergewichtig, aber Ihre Fettzellen produziert deutlich geringere Mengen an leptin. Diese ungewöhnliche finden, schlug die Forscher, dass die leptin-gen können nicht Ausdrücken, die normalen Niveaus des Hormons ohne die lncRNA, um ihm zu helfen entlang. Im Vergleich, eine Gruppe von unveränderten Bekämpfung von Mäusen gefüttert die gleiche Ernährung, Gewicht gewonnen und produziert die erwartete Menge an leptin.
Außerdem, wenn diese niedrigen leptin-Mäuse wurden behandelt mit Injektionen von leptin, verloren Sie Gewicht-in anderen Worten, das Hormon, das im wesentlichen geheilt. Und das, sagen die Forscher, stellt sich die spannende Möglichkeit, dass einige Menschen, deren übergewicht wird verursacht durch eine ähnliche genetische Anomalie könnte auch abnehmen mit leptin-Therapie. (Eine pharmazeutische form von leptin wurde genehmigt durch die US Food and Drug Administration im Jahr 2014.)
Die Tatsache, dass es möglicherweise werden adipöse Menschen mit solchen potenziell leptin-Eindämmung Mutationen wurde vorgeschlagen, durch die Analyse von Daten aus einer großen Studie, bekannt als Genom-weite assoziationsstudie (GWAS), die enthalten den kompletten genetischen profile von mehr als 46.000 Menschen. Zusammen mit Kollegen an der Mount Sinai School of Medicine, die Rockefeller-team fand heraus, dass Menschen mit Veränderungen in der menschlichen version der lncRNA hatten niedrigere leptin-Spiegel.
Eine potenziell behandelbare Subtyp von Fettleibigkeit
Die Zahl der übergewichtigen Menschen, deren Krankheit können die Folge sein, die dysregulation der leptin-gen ist nicht bekannt, Dallner sagt, aber es gibt Grund zu glauben, es könnte dazu beitragen, dass so viele wie 10 Prozent aller Adipositas-Fällen.
Für Dallner, wer verbrachte den besseren Teil von neun Jahren an dem Projekt arbeiten, ist die Heterogenität der übergewichtigen Bevölkerung — die Tatsache, dass verschiedene Menschen übergewichtig sind, aus verschiedenen Gründen-ist die interessanteste mitnehmen aus der Forschung. „Der wichtige Teil für mich ist, dass wir zur Untersuchung der leptin-Gens in den Mäusen, und wir landeten Schluss, dass verschiedene Mechanismen können dazu führen, dass Adipositas in Menschen“, sagt er.
Die meisten übergewichtigen Menschen, erklärt er, resistent gegen leptin (die normalerweise zügeln Sie Ihren Appetit), weil Sie eine Menge Fett. Fettzellen produzieren hohe Mengen an leptin und, wie das Hormon sammelt, das Gehirn scheint nicht mehr zu reagieren.
„Aber es ist eine große Teilmenge der Menschen, die übergewichtig sind und immer noch relativ niedrigen leptin,“ Dallner sagt. „Wir denken, dass viele von Ihnen möglicherweise diese oder ähnliche gen-Varianten, die auf die expression des leptin-Gens. Dies gibt Ihnen weniger leptin, von einem frühen Alter, so dass Sie ein wenig hungriger als jeder andere.“
Diese Menschen bleiben sensibel auf das Hormon, jedoch, und in frühen klinischen Studien haben gezeigt, dass übergewichtige Menschen mit einem niedrigen leptin-Spiegel tatsächlich verlieren eine Menge Gewicht, wenn die Behandlung mit leptin. Aber die möglichen zugrunde liegenden Mechanismen wurden solche Fälle nicht verstanden, bis jetzt.
Dallner, sagt, dass, während die genaue zusammenspiel zwischen lncRNA und den leptin-Gens bleibt unklar, es besteht kein Zweifel, dass die beiden verbunden sind. „Wenn wir studierte die lncRNA, merkten wir, es war völlig co-reguliert mit leptin. Es ist zum Ausdruck, wo leptin exprimiert wird. Wenn leptin-down ist, die lncRNA ist unten, und Umgekehrt. Das war wirklich der entscheidende moment, als ich Sie sah, und dachte, ‚Was ist hier wirklich passiert.'“