TP53-gen-Variante in Menschen afrikanischer Abstammung verknüpft mit eisenüberladung kann sich verbessern, malaria Antwort

In einer Studie, die durch Die Wistar-Institut und Mitarbeiter, einer seltenen, afrikanischen-spezifische Variante der TP53-gen namens P47S Ursachen eisenspeicherung in Makrophagen und anderen Zelltypen und ist verbunden mit einem schlechteren Antwort auf bakterielle Infektionen, zusammen mit der Marker der eisenüberladung in Afro-Amerikaner. Makrophagen-Eisen-Akkumulation stört Ihre Funktion, was sich in mehr schwere bakterielle Infektionen. Die Studie, online veröffentlicht in Nature Communications, zeigte auch, dass P47S Makrophagen zeigen eine verbesserte Antwort auf die malaria-toxin. Dieser Effekt verleihen Schutz gegen generalisierte Entzündungen im Zusammenhang mit Anzeichen einer akuten malaria-Pathologie.

Das TP53-gen besitzt zahlreiche genetische Varianten, von denen einige sind Häufig in der Bevölkerung. Wistar-Wissenschaftler haben vorher gezeigt, dass die P47S gen-Variante, die es in der Bevölkerung afrikanischer Abstammung, ist mit einem erhöhten Krebs-Risiko in Afro-Amerikaner aufgrund der Mängel in eine Eisen-vermittelte Modalität der Zelltod genannt ferroptosis. Jetzt haben Sie entdeckt ein weiterer Effekt der gestörten Eisen-Metabolismus in Zellen, die P47S Variante.

„Wir haben entdeckt, dass Makrophagen von Mäusen, die die P47S Variante akkumulieren Eisen-und dies beeinträchtigt Ihre Fähigkeit zu montieren, eine entzündliche Reaktion gegen bakterielle Infektionen, so dass Sie anfälliger für diese Krankheiten“, sagt Farokh Dotiwala, M. B. B. S., Ph. D., assistant professor in der Impfstoff-& Immuntherapie Center und in den entsprechenden Autor der Studie. „Die Kehrseite der verminderte Entzündung ist, dass diese Mäuse haben eine günstigere Reaktion auf malaria-toxin hemozoin, dass ist verantwortlich für die meisten tödlichen Symptome in der akuten phase der Krankheit.“

Zusammen mit Wistar s Maureen E. Murphy, Ph. D., Ira Brind Professor und Leiter der Molekularen & Zellulären Onkogenese-Programm bei Wistar, und co-senior-Autor auf der Studie, Dotiwala und sein team fanden die Frequenz des P47S Variante signifikant höher in Afro-Amerikaner aus der ERBEN-Studie (Hämochromatose und eisenüberladung Screening). Studium ein Maus-Modell mit der menschlichen P47S Variante der TP53, erzeugt durch die Murphy-Labor, die Forscher beobachteten eine erhöhte eisenakkumulation in Makrophagen.

Makrophagen aus P47S Mäuse mit höherem Eisengehalt waren weniger effektiv bei der Bekämpfung des Wachstums von verschiedenen Bakterien-Spezies in-vitro, die sich schneller Fortschreiten der Erkrankung und schlechteren Ergebnissen führt.

Sie sezieren die Mechanismen der erhöhten Anfälligkeit von P47S Mäuse mit Bakterien, Dotiwala und Kollegen Proteomik zu zeigen änderungen in der protein-Ebene in Makrophagen. Dieser Ansatz zeigte modulation der mehrere Proteine involviert in die Immunantwort, vor allem bei stoffwechselwegen, die wesentlich sind für Makrophagen, Bakterien zu töten, wie das Arginin Weg, und in ferroptosis. Diese änderungen verringern die Fähigkeit der P47S Makrophagen, Bakterien zu töten und wurden Umgekehrt durch die Ausrichtung auf drei verschiedenen betroffenen Wege, Hervorhebung der zukünftigen therapeutischen Möglichkeiten.

Angesichts der Prävalenz der P47S gen-Variante, die in malaria-endemischen Regionen von sub-Sahara-Afrika, das team gefragt, ob diese Variante könnte confer ein überlebensvorteil, um malaria-Infektion. P47S Mäuse injiziert, die mit dem malaria-toxin hemozoin zeigten eine schwächere Entzündungsreaktion als Mäuse, die das gemeinsame p53-gen-Variante. Dies kann begrenzen die schwere der Krankheit, die eine Folge der massiven generalisierten Entzündungsreaktion, ausgelöst durch das toxin und meist vermittelt durch Makrophagen.

„Während berechtigend weitere Studien im Menschen glauben wir, das mechanistische Erkenntnisse aus dem Studium der P47S Variante bietet ein Sprungbrett in den Bereich der personalisierten Medizin dazu beitragen, die Disparitäten, die sich aus solcher Polymorphismen,“ sagte Donna, George, Ph. D., associate professor für Genetik an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania und co-senior-Autor auf der Studie.