Silencing von ein ALS gen sicher geliefert von Patienten in der neuen Studie

UMass Medical School und Massachusetts General Hospital sind die ersten, sicher behandeln zwei Studienteilnehmer mit einem synthetischen mikrorna, Lieferung in die Rückenmarks-Flüssigkeit, entwickelt, um der Stille eine menschliche Krankheit-verursachenden gen. Einzelheiten der Behandlung, die gezielt die mutierten SOD1-gen, dass die Ursachen der ALS, erscheinen in New England Journal von Medizin.

Die Studie wurde geleitet von Robert H. Brown jun., DPhil, MD, Leo P. und Theresa M. LaChance Stuhl in der Medizinischen Forschung, professor von Neurologie und Direktor des Programms in Neurotherapeutics an UMMS; und Christian Mueller, Ph. D., associate professor für Pädiatrie an UMMS, in Zusammenarbeit mit Merit Cudkowicz, MD, Direktor des Sean M. Healey & AMG-Center für ALS und Chef der Neurologie an der MGH und der Julianne Dorn, Professor für Neurologie an der Harvard Medical School; und James D. Berry, MD, MPH, der Familie Winthrop Gelehrter ALS Wissenschaften und Leiter der MGH Abteilung für ALS und Motoneuron-Erkrankungen an der Sean M. Healey & AMG-Center für ALS an MGH.

„Die größte zum mitnehmen von dieser Studie ist, dass wir lieferten eine neue Klasse von silencing gen-Therapie für Patienten und unterdrückt Ebenen des ALS-Gens SOD1 Recht effektiv“, sagte Dr. Müller. „Der nächste Schritt für das Programm wird zum testen in die klinische Wirksamkeit der zweiten generation klinischen Kandidaten in einer placebo-kontrollierten Studie.“

Während der erste patient in die Studie erlebte eine entzündliche Reaktion auf die Behandlung Fahrzeuges und eine damit verbundene focal-Schmerz-Syndrom, die Verwendung von Immunsuppressiva in den zweiten Patienten entschärft dieses problem. Die Immunsuppression, die nur zum Zeitpunkt der Injektion, stumpfen die körpereigene Immunsystem während der viralen capsids aus der Lieferung vector werden von uns gereinigt und aus dem Körper.

„Die Erkenntnisse, die wir gewonnen haben aus dieser wichtigen Zusammenarbeit, die uns helfen zu verstehen die Therapie der potenziellen Auswirkungen“, sagte Dr. Berry. „Diese frühe Arbeit ist die Unterstützung zu ebnen einen Weg für eine breitere Erprobung einer spannenden und potenziell wirkungsvolle Methode, um den Gegner ALS verursacht durch SOD1-Mutationen.“

ALS, auch bekannt als Lou-Gehrig-Krankheit ist eine progressive, neurodegenerative Erkrankung der motorischen Nervenzellen. Schätzungsweise 6.000 Menschen in den Vereinigten Staaten diagnostiziert werden mit der Krankheit jedes Jahr. Als motor Neuronen sterben, gibt es progressive Lähmung und dann zum Tod durch Atemstillstand. Die Durchschnittliche überlebensdauer bei ALS drei bis fünf Jahre. Im Jahre 1993 wurde ein team von Forschern, geführt von Dr. Brown entdeckt das erste gen, verbunden mit familiärer ALS, ein protein, anti-Oxidationsmittel bekannt als Superoxid-dismutase oder SOD1. Nur 10 Prozent der ALS-Fälle sind familiär, während etwa 90 Prozent sind sporadisch in der Natur, dh es gibt keine erkennbare familiäre Risiko oder die Geschichte der Familie.

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Toxische Mutationen im SOD1-gen, wie jene, die gezielt in der Studie die in dieser Publikation beschrieben, Konto-für 20 Prozent der übernommenen Fälle von ALS. Eine mögliche Therapie für diese Fälle ist die Unterdrückung der Aktivität der mutierten Gene und damit Abbau der toxischen protein. Zumindest in Tiermodellen dieser Ansatz verlangsamt oder sogar umkehrt, motor neuron Tod. Ein Ansatz, um gezielt diese Gene verwendet microRNAs.

MicroRNAs sind Teil der natürlichen RNA-silencing-Maschinerie in Pflanzen und Tieren. Diese kleinen RNAs binden und zu einer Destabilisierung eines Gens RNA-Vorlage, so dass die Zelle nicht transformieren der RNA in Proteine. Mit dieser Zelle Maschinen, die Wissenschaftler glauben, dass Sie effektiv „ausschalten“ toxische Gene und Proteine, die Krankheiten verursachen.

Mehr als 180 verschiedene Mutationen auf dem SOD1-gen verknüpft sind, ALS. Die Müller-lab identifizierte Gemeinsamkeiten in der DNA-Sequenzen dieser verschiedenen Mutationen, wodurch die Mannschaft zu entwickeln, die mithilfe der RNA-Sequenzen, die den Gegner fast alle die verschiedenen SOD1-Mutationen. „Sonst jede einzigartige mutation Sequenz erfordern würde, seine eigenen Drogen zum schweigen zu bringen,“ sagte Müller. „Dieser Ansatz erlaubt es uns zu Ziel-die überwiegende Mehrheit der Patienten mit einer SOD1-mutation mit einem einzigen Medikament.“

Wenn die Infusion in die Rückenmarksflüssigkeit, den adeno-assoziierten virus war in der Lage zu liefern Ihre anti-SOD1 microRNA in der ganzen Länge des Rückenmarks. Einmal geliefert, die microRNA verringert SOD1 protein-Produktion im Rückenmark Gewebe.

„Wir sind ermutigt und erfreut über diese ersten Ergebnisse,“ sagte Brown, „wie wir verfolgt haben SOD1-gen-Unterdrückung seit 1993. In der aktuellen Studie scheint es zu sein silencing des SOD1-Gens und eine Anregung des klinischen Nutzens. Ebenso wichtig ist, haben wir gelernt, wie man die möglichen Nebenwirkungen der Droge durch Immunsuppression. Dies hilft uns, uns zu bewegen, um eine größere Studie, in der Wirksamkeit bewertet werden können.“