SHANK3: die guten, Die schlechten und die hoffnungsvolle
Einige neuropsychiatrische Bedingungen können einkochen, wie gut die Hirnzellen miteinander kommunizieren. Diese können beeinflusst werden durch eine Reihe von Faktoren, darunter, dass zu viel oder zu wenig Proteine, die die Funktion an der synapse — der Punkt, der die Kommunikation zwischen zwei Gehirnzellen. SHANK3 ist eines dieser Proteine. In Ihren Labors, Dr. Huda Zoghbi, Dr. Jimmy L. Inhaber jun. und Ihre Kollegen wurden eingehend studiert, SHANK3, und Sie und andere Labors haben entdeckt, was gut, schlecht und voller Hoffnung über dieses protein.
Die schlechte: zu wenig von SHANK3 Ergebnisse in der neurologischen Bedingungen
„SHANK3-gen befindet sich an der Spitze von Chromosom 22, die speziell in der region 22q13. Wir Erben zwei Chromosom-22s, eine von der Mutter und die andere vom Vater. Als ein Ausschnitt der region 22q13 enthält SHANK3 fehlt in einem der beiden Chromosom-22s oder wenn bestimmte Mutationen im SHANK3 auftreten, ist das Ergebnis Phelan-McDermid-Syndrom“, sagte Halter, assistant professor für Pädiatrie, Neurologie und Entwicklungsbiologie Neurowissenschaften am Baylor College of Medicine. „Den Menschen fehlt eine der beiden Kopien des SHANK3-Gens haben, die Hälfte der Menge von SHANK3 protein im Menschen ohne die Bedingung.“
„SHANK3 protein Sitze an der synapse. Betrachten Sie es als eine Plattform, wo viele andere Proteine andocken können, interagieren und beeinflussen die Synapsen in Neuronen,“ sagte Zoghbi, wer ist professor für molekular-und Humangenetik und der Kinderheilkunde und der Neurowissenschaften am Baylor und Direktor der Jan und Dan Duncan Neurological Research Institute an der Texas-Kinderklinik.
„Mit der Hälfte der Menge eines proteins, das funktioniert wie eine Plattform für eine Reihe von anderen Proteinen auf, wie eine synapse funktioniert. Das Ergebnis ist, Personen zu präsentieren, mit unterschiedlichem Grad der geistigen Behinderung, verzögert oder fehlend Rede, die Symptome von Autismus-Spektrum-Störung, niedriger Muskeltonus und Motorische Verzögerungen und Epilepsie,“, sagte Holder, der auch Mitglied der Jan und Dan Duncan Neurological Research Institute.
Wie erwartet, Verlust von Shank3 stört synaptic transmission in mouse models. Solche synaptischen Störung Ergebnisse in abnorme Verhaltensweisen, einschließlich veränderte soziale Interaktion, Motorische Koordination Defizite sowie repetitive Verhaltensweisen.
Mehrere andockstellen für eine Reihe von Proteinen, Shank3 beteiligt sich an einer Reihe von zellulären Signalwegen, die gemeldet wurden, werden zerstört, wenn Shank3 verloren in Tier-Modellen. Aber, sind die individuellen andockstellen und zelluläre Signalwege unabhängig vermittelnde verschiedenen Symptome der Krankheit?
„Die Beantwortung dieser Frage hätte Auswirkungen auf die Entwicklung von Behandlungen“ Zoghbi sagte. „Wenn jedes Modul oder docking-Website, auf Shank3 regelt selbstständig eine Teilmenge der Symptome, dann die Korrektur eines zellulären signalweges, wird höchstwahrscheinlich nicht ausreichen, um richtig alle Symptome.“
Die Antwort auf die Frage der Modularität, entwickelten die Forscher ein Mausmodell, das die Durchführung einer Variante des Shank3 — S685I — , imitiert eine Variante gefunden, in der ein Mensch mit Autismus. Der Mensch hat zwei Kopien von SHANK3, aber in einer von Ihnen, einer der mehrere andockstellen im Rückstand S685 ist, eine Fehlfunktion aufgrund einer einzigen Aminosäure ändern und nicht die Interaktion mit den entsprechenden docking-protein.
Mäuse, die S685I nicht bei allen der beobachteten Symptome bei Mäusen fehlt eine komplette Kopie des Shank3. Vielmehr ist die S685I Tiere-Anzeige erhöht, soziale Dominanz und soziale Pflege, die aber keinen Mängel motor, erhöhte Angst oder abnormale self-grooming “ – Verhalten, was darauf hindeutet, dass diese Symptome werden vermittelt durch Interaktionen mit anderen andockstellen und zelluläre Signalwege auch im Zusammenhang mit Shank3.
„Diese Entdeckung hat uns veranlasst, einen Vorschlag für eine neuartige Strategie zur Wiederherstellung Shank3-Aktivität,“ Holder sagte. „Wir stellten die Hypothese auf, dass, anstatt die Wiederherstellung einzelner zelluläre Signalwege downstream von Shank3, die Wiederherstellung der normalen Menge des Shank3-protein bei Mäusen, denen eine Kopie des Gens könnte die Wiederherstellung der vollen Aktivität des proteins und zu verringern oder zu beseitigen einige der Symptome.“
Das gute: – Kinasen regulieren SHANK3 Stabilität
Halter, Zoghbi und Ihre Kolleginnen und Kollegen zu ermitteln, eine Strategie zu erhöhen die Menge des Shank3-protein, das ist um die Hälfte reduziert, die durch den Mangel des zweiten Kopie des Gens in Phelan-McDermid-Syndrom. Neue Wege, Sie schaute auf die zellulären Mechanismen, die Regeln, Shank3 Stabilität, die sich auf die menschlichen kinome, die komplette Reihe von protein-Kinasen kodiert, in das Genom.
„Wir haben uns bei protein-Kinasen — Enzyme, hinzufügen von Phosphatgruppen an Proteine — denn wir hatten festgestellt, dass Shank3 ausgiebig tagged mit Phosphat-Gruppen. Darüber hinaus wussten wir, dass das hinzufügen von Phosphatgruppen an Proteine ist eine gebräuchliche Methode zur Regulierung und Stabilität der kinase-Aktivität kann selbst geregelt werden, dass bei bestimmten kleinen Molekülen,“ Holder sagte.
Die Forscher identifizierten eine Reihe von Kinasen, die potentiell regulieren Shank3 Stabilität, einschließlich mehrere, die destabilisieren, ERK2 zum Beispiel. ERK2 ist die erste kinase bekannt, die direkt hinzufügen von Phosphat-Gruppen zu Shank3 zu fördern dessen Abbau.
Sie fanden auch, dass gentechnisch löschen ERK2-gen oder die Hemmung der kinase-Aktivität mit Drogen stieg Shank3 fülle in Maus-Modellen.
Die hoffnungsvolle: die Regulierung des SHANK3 fülle bieten möglicherweise neue Therapien
Die bisherigen Ergebnisse ermutigten die Forscher weitere Studien, um besser zu verstehen, wie vollständig normalisieren Shank3 Hülle und fülle.
„Durch die Manipulation von ERK2 konnten wir teilweise wieder Shank3 fülle,“ Zoghbi sagte. „Wir denken, dass es notwendig ist, zu identifizieren zusätzliche Regulatoren von Shank3 Stabilität um die volle restitution. Dies könnte dazu führen, dass potenzielle Behandlungen in form von einem cocktail von Regulierungsbehörden, die Förderung der Sensibilisierung der SHANK3 auf ein normales Niveau.“
Der Ansatz des genetisch-screening für die Regulierungsbehörden von Shank3 Stabilität könnte auch angewendet werden, um zu identifizieren, Regulatoren für andere Dosis-sensitive Gene, die in anderen Bedingungen und möglicherweise dazu beitragen, neue therapeutische Strategien.
„Zusammen genommen, diese Studien haben gezeigt, dass der Wert, der die Untersuchung der Folgen von kleinen genetischen Veränderungen, wie die einzige Aminosäure änderung in der Mutante S685l, gewinnen neue Perspektiven, die dazu führen könnten zu neuen Behandlungsmethoden,“ Holder sagte.
„Vielleicht ist das ein Grund, warum viele psychiatrischen Krankheiten wurden schwierig zu lösen. Vielleicht sind Sie nicht durch den völligen Verlust einer ganzen gene, sondern durch kleine Veränderungen in einzelnen Genen,“ Zoghbi sagte. „Im Fall der menschlichen SHANK3 Variante S685l, die eine Aminosäure verändern, die aus einer missense-mutation wirkt sich auf die Synapsen, indem Sie 10 bis 20 Prozent, aber das ist genug, um zu stören, die neuronale Kommunikation.“
„Es ist in der Regel ungewiss, ob subtile genetische Veränderungen wie z.B. missense-Varianten in einem gen sind Folge-oder nicht. Dies ist eine Strategie zu bewerten, dass funktional,“ Holder sagte.