Protein-Schredder-reguliert den Fettstoffwechsel im Gehirn
Ein protein-Schredder, der Auftritt in Zellmembranen von Gehirn-Zellen offenbar auch indirekt reguliert den Fettstoffwechsel. Dies zeigt eine aktuelle Studie der Universität Bonn. Der shredder, bekannt als gamma-sekretase, ist als ein mögliches Ziel für Medikamente gegen Krebs und Alzheimer-Krankheit. Aber die Ergebnisse deuten darauf hin, dass solche Mittel haben können long-range-Effekte, die müssen genau beobachtet werden. Die Studie wurde inzwischen veröffentlicht in der Zeitschrift Life Science Alliance.
Jede Zelle im Körper ist umgeben von einem fetthaltigen film namens der plasma-Membran. Es enthält auch zahlreiche Proteine, die sich über die Membran von innen nach außen und fungieren als sensoren für die Zelle: Beim auftreten bestimmter Moleküle auf der Außenseite, erzeugen Sie ein signal auf der Innenseite der Membran, wodurch die Regulierung bestimmter Reaktionen innerhalb der Zelle. Andere Membranproteine sind in der Lage, den transport von bestimmten Substanzen in die Zelle.
Gamma-sekretase spielt eine wichtige Rolle in der Freisetzung von Membran-verankerten signalproteine. Aber es ist auch eine „Reinigungs-Fachkraft“ für ausrangierte Membran-Proteine: Es zerlegt die Proteine in der Zellmembran zur weiteren Entsorgung. Mit dieser Funktion, die sekretase wurde in den Fokus der Alzheimer-Forschung seit fast zwei Jahrzehnten: Viele Gehirn Zellen enthalten ein protein namens APP in Ihrer Membran. Wenn die gamma-sekretase bricht APP, eine der Fragmente ist veröffentlicht in der Gehirn-Flüssigkeit: die so genannte Abeta-Peptid. Dieses Peptid ist der Hauptbestandteil der plaques finden sich in den geschädigten Bereichen des Gehirns von Alzheimer-Patienten. „Ursprünglich wurde es deshalb gehofft, dass die Hemmung der gamma-sekretase könnte verlangsamen die Alzheimer-Krankheit“, erklärt Prof. Dr. Jochen Walter. „Leider, das hat sich nicht bewährt haben, so weit.“
Abfälle, die in der Membran
Es ist nun bekannt, dass gamma-sekretase ausübt, eine wichtige Rolle in der Funktionsweise von Zellen. Wenn es nicht gelingt, zelluläre Membranen allmählich füllt sich mit Müll. Das könnte zum Beispiel beeinträchtigen die effektive Aufnahme von bestimmten Molekülen in den Zellen. Die aktuelle Studie zeigt gravierende Folgen solcher Fehler. Die APP spielt auch hier eine zentrale Rolle: „Wenn wir hemmen die gamma-sekretase in Zellkulturen, die APP sammelt sich in den Membranen“, erklärt Walter Kollege Dr. Esteban Gutierrez. „Dies wiederum behindert die Aufnahme von so genannten Lipoproteinen aus der Umgebung.“
Dieser Mechanismus löst einen tödlichen Prozess. Lipoproteine sind Partikel, Proteine und fettähnliche Moleküle, die Lipide. Wenn zu wenige von Ihnen in die Zelle, die Zelle verdächtigen ein lipid-Mangel. Um dies zu beheben, wird die Zelle erhöht Ihre eigenen lipid-Synthese. „Wir haben gezeigt, dass die Hemmung der bewirkt eine starke Aktivierung von einem zentralen regulator des lipid-Synthese genannt, LXR,“ sagt Gutierrez. Die Lipide sind teilweise aus der Zelle heraustransportiert; aufgrund der gestörten lipoprotein-Aufnahme der Zelle nicht erhalten die Rückmeldung, dass diese Maßnahme war erfolgreich und wird fortgesetzt, um mehr zu produzieren Lipide. Dies bedeutet, dass zahlreiche Fett-Tröpfchen sammeln sich in der Zelle im Laufe der Zeit. In übermäßigen Mengen, dies führt zu adiposis in das Zellinnere, die stören wichtige Zellfunktionen.
„Andere Studien haben bereits gezeigt, dass eine Störung des lipid-Stoffwechsels im Gehirn kann auch dazu beitragen, die Entwicklung von Alzheimer“, erläutert Prof. Walter. „Unsere Studie weist auf einen Mechanismus, durch den dies geschehen könnte.“ Die Hemmung der gamma-sekretase kann daher den gegenteiligen Effekt, den man erwarten würde von dieser Maßnahme.
Hemmung der sekretase verhindert die Teilung von Krebszellen
Jedoch ist es erfolgversprechender, die in einem anderen Kontext—den Kampf gegen den Krebs. Die Zellmembran enthält Proteine, stimulieren die Zellteilung. Wenn die gamma-sekretase ist inaktiviert, die in tumor-Zellen, die diese Proteine werden nicht mehr veröffentlicht, aus der Membran und somit die Krebszellen können nicht mehr replizieren schnell. „Auch In diesem Fall, die Behandlung, die Nebenwirkungen verursacht,“ betont Walter. „Wie lange sind Sie im wesentlichen beschränkt auf Krebs-Zellen, dies ist wahrscheinlich nicht ein großes problem; trotzdem sollte man ein Auge auf Sie.“