Protein-Komplex kann helfen, verhindern, dass neurodegenerative Erkrankungen
Forscher der Universitäten Konstanz (Deutschland), Leeds (UK) und Stanford (USA) haben entdeckt, dass die nascent polypeptide-associated complex (NAC) verhindert die aggregation von Proteinen, die mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen.
Zahlreiche verheerende neurodegenerative Erkrankungen beim Menschen, wie Huntington und Alzheimer-Krankheit als eine Krankheit, bekannt als spinocerebelläre Ataxie, die mit spezifischen zellulären Proteinen, die akkumulieren in der Zelle. Die Proteine bilden schädlichen plaques und verursachen die progressive Dysfunktion und Tod neuronaler Zellen im Gehirn.
Die neuen Erkenntnisse wurden entdeckt von einem internationalen team von Wissenschaftlern von der Universität Konstanz Sonderforschungsbereich 969 „Chemical and Biological Principles of Cellular Proteostasis“ (Deutschland), die interdisziplinäre Astbury Zentrum für Strukturelle Molekularbiologie an der Universität von Leeds (UK), dessen Forschungsschwerpunkt „Leben im molekularen detail“, und die Abteilungen der Biologie und Genetik an der Stanford University (USA).
Der Schlüssel molekulare Chaperon, NAC, ist ein protein-Komplex findet sich in allen eukaryotischen Organismen, und ist notwendig für eine gesunde Zellaktivität. NAC ist bekannt, binden an Ribosomen innerhalb der Zelle zu erleichtern, die Produktion neuer Proteine, und ist erst jetzt, verstanden zu werden, für seine zusätzliche Rolle bei der Verhinderung der zellulären degeneration, durch seine Auswirkungen über das Ribosom.
Als Elke Deuerling, Professorin für Molekulare Mikrobiologie an der Universität Konstanz und einer der leitenden Autoren der Studie „eine doppelte Rolle Ribosom-bindende Domäne von NAC als ein potenter suppressor-protein-aggregation und altersbedingten proteinopathies“, die aufgrund der online-Publikation in der Zeitschrift Molecular Cell auf 11.04.2019, betont: „Was ist so faszinierend daran ist, dass NAC-erkennen verschiedene Arten der aggregation neigende Proteine und verhindern deren Aggregation. NAC ist eine sehr reiche zellulären proteins und scheint involviert zu sein in der viele Prozesse, die cell-fitness, Gesundheit und Funktionalität. Wir glauben, dass es eines der wichtigsten chaperone in der Zelle.“
NAC kommt in allen Eukaryoten von Hefe bis Mensch und erstmals beschrieben wurde vor über 25 Jahren. Seine genaue Funktionen allerdings, die entscheidend sind für das überleben von Organismen, die weitgehend unstudied für eine lange Zeit. Das aktuelle Papier ist die erste, zu zeigen abschließend, dass die NAC übt Chaperon-Aktivität aus dem Ribosom in Richtung strukturell vielfältigen Substraten, einschließlich polyglutamine (PolyQ)-haltigen Proteinen und Amyloid-β 40 (Aβ40) Peptide. Wichtig ist, NAC unterdrückt die PolyQ-aggregation und verbessert die organismischen fitness in vivo-tests mit der Tier-Modellsystem C. elegans durchgeführt von der Universität Konstanz team unter der Leitung von Drs-Martin Gamerdinger und Elke Deuerling, unterstützt von Ihrer co-Arbeitnehmer, Karina Gense, Nadine Sachs und Renate Schlömer, zu zeigen.
PolyQ-Analysen der neuronalen Mäuse-Zellen durchgeführt, die von Professor Judith Frydman an der Stanford University und Ihr team, darunter einer der ersten Autoren, Dr. Koning Shen, unterstützt von Rebecca Chan, ergab, dass eine Reduzierung der NAC verursachte katastrophale Schäden in Zellen, die Produktion von toxischen PolyQ-Proteine, die weitere Beweise für die entscheidende Rolle von NAC spielt mit Hinblick auf die Unterdrückung der protein-aggregation.
Das internationale Forscherteam identifizierte den positiv geladenen Ribosom-bindende N-βNAC-Untereinheit (N-βNAC), das nur 40 Aminosäuren lang ist, als die entscheidenden NAC-Domäne verantwortlich auszuüben Chaperon-Aktivität aus dem Ribosom. Das Stanford-team zeigte, dass ein kleines Peptid innerhalb dieser Sequenz kann erfolgreich verhindern, dass die aggregation der Krankheit-verbunden polyglutamine-expanded-Proteine wie Huntingtin verursacht die Huntington-Krankheit, und Ataxin-3, was zu einer form von Ataxie. „Das war eine riesige überraschung“, kommentiert Martin Gamerdinger. „Was dies bedeutet, ist, dass N-βNAC effektiv erfüllt eine doppelte Rolle: Es ist verantwortlich für die Bindung von NAC am Ribosom und, aus dem Ribosom, für die Hemmung der protein-aggregation von PolyQ-Proteinen.“
Ein wichtiger Schritt in der Entdeckung der Rolle von NAC war es, herauszufinden, wie man es erkennt und bindet die schädlichen Proteine und verhindert deren Aggregation. Ein wichtiger Beitrag war die von Professor Sheena Radford und Ihrem team, darunter Esther Martin, Antonio Calabrese, Patrick Knight und Katie Stewart, die in der Astbury Zentrum für Strukturelle Molekularbiologie an der Universität von Leeds, wo Sheena Radford Direktor ist.
Der Leeds-team chemisch verbunden NAC zwei Proteinen hilft es, zu schützen, die Bildung von toxischen Aggregationen in der Zelle, Ataxin-3 und Amyloid-β 40, die im Zusammenhang mit spinozerebellärer Ataxie und Alzheimer ‚ s disease, respectively. Massenspektrometrie Experimente wurden dann verwendet, um herauszufinden, welche genauen Teile der chaperone und Proteine waren miteinander verbunden. Die Ergebnisse waren eindeutig und überraschend. „Wir fanden, dass eine bestimmte region des NAC-Chaperon bindet Ataxin-3 und wenn in isolation ist ausreichend zu hemmen PolyQ-aggregation“, sagt Professor Sheena Radford. „Dennoch, mit Blick auf Amyloid-β 40, fanden wir, dass es mindestens eine weitere Chaperon-Domäne innerhalb NAC, die wir noch zu entdecken. Wir können deutlich sehen, die Auswirkungen, die diese domain hat-es vollständig unterdrückt protein aggregation in beiden Fällen. Aber wir waren nicht in der Lage, zu identifizieren, diese zweite Bindungsstelle für das Amyloid-β 40 noch.“
Eine zukünftige Aufgabe für die Forscher wird zur Identifizierung dieser unbekannten NAC-Substrat-Interaktion-Domänen. Ein anderes wird die weitere Entwicklung die Ergebnisse der Studie für die medizinische Anwendung. „In der Lage ist, klar zu identifizieren, die eine wichtige Chaperon-Domäne innerhalb der NAC hat riesige Implikationen für die Entwicklung therapeutischer Ansätze zur Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen“, so Professor Judith Frydman betont. „Die Erhöhung der Konzentration von NAC in Zellen zu unterdrücken protein-aggregation ist nicht universell vorteilhaft. Aber in der Lage, die Arbeit mit den kleinen NAC-fragment N-βNAC — oder noch kleinere Peptide nur 20 Aminosäuren lang ist, haben wir es geschafft, zu identifizieren, innerhalb von N-βNAC — könnte ein Spiel-wechsler. Wir können nicht zur Heilung von Krankheiten wie Huntington oder Alzheimer in absehbarer Zeit, aber wir möglicherweise in der Lage zu verzögern den Fortschritt.“
Hinweise
- Studie durch ein internationales team von Molekularbiologen und Biophysiker von den Universitäten Konstanz (Deutschland), Leeds (UK) und Stanford (USA) ist die erste, zu zeigen abschließend, dass die NAC-direkt ausübt Chaperon-Aktivität in Richtung strukturell vielfältige Modell-Substrate assoziiert mit neurodegenerativen Krankheiten wie Huntington, spinocerebelläre Ataxien und Alzheimer-Krankheit.
- Die positiv geladenen Ribosom-bindende Domäne von NAC (N-βNAC) hat sich gezeigt, zu unterdrücken, protein-aggregation und proteotoxicity von polyglutamine (PolyQ) – Proteine.
- Unterstützt durch Forschungsstipendien der deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), das Human Frontier Science Program (HFSP), das Bundesland Baden-Württemberg (Professor Judith Frydman Gast-Professur an der Universität Konstanz), der Wellcome Trust, der European Research Council (ERC) im Rahmen des European Union ‚ s Seventh Framework Programm, der Biotechnologie und Biologische Wissenschaften Research Council in Großbritannien (BBSRC) sowie die National Institutes of Health (NIH).