Open-source machine learning tool verbindet targets mit negativen Reaktionen
Eine multi-institutionelle Gruppe von Forschern, angeführt von der Harvard Medical School und der Novartis Institutes for BioMedical Research hat ein open-source machine learning-tool, dass die Identifizierung von Proteinen im Zusammenhang mit Nebenwirkungen von Medikamenten.
Die Arbeit, veröffentlicht 18. Juni im Lancet journal EBioMedicine, bietet eine neue Methode zur Entwicklung sicherer Arzneimittel durch die Identifizierung möglicher Nebenwirkungen vor Wirkstoffkandidaten erreichen, klinische Studien mit Menschen oder in den Markt eintreten als zugelassene Medikamente.
Die Ergebnisse bieten auch Einblicke, wie der menschliche Körper reagiert auf Droge verbindungen auf der molekularen Ebene sowohl erwünschte und unbeabsichtigte Weise.
„Machine learning ist kein Allheilmittel für drug discovery, aber ich glaube, es kann beschleunigen Sie viele verschiedene Aspekte in die schwierige und lange Prozess der Entwicklung neuer Medikamente“, sagte Papier co-erste Autor Robert Ietswaart, research fellow in genetics, die im Labor von Stirling Kirchenmann in der Blavatnik-Institut an der HMS. Kirchenmann war in der Studie nicht beteiligt.
„Obwohl es nicht Vorhersagen kann, alle möglichen negativen Folgen, wir hoffen, dass unsere Arbeit hilft Forschern dabei, potenzielle Probleme frühzeitig zu erkennen und die Entwicklung von sichereren Drogen in der Zukunft,“ Ietswaart sagte.
Nebenwirkungen von Medikamenten, technisch bekannt als unerwünschte Arzneimittelwirkungen reichen von mild bis tödlich. Sie kann auftreten, wenn entweder die Einnahme einer Droge als vorgeschrieben, oder als eine Folge von falschen Dosierungen, Interaktionen mehrerer Medikamente oder off-label-Gebrauch (ein Medikament für etwas anderes als das, was es war zugelassen). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind verantwortlich für 2 Millionen US-Hospitalisierungen jedes Jahr, nach dem Department of Health and Human Services, und treten bei 10 bis 20 Prozent der Hospitalisierungen, entsprechend der Merck Manuals.
Forscher und Anbieter von Gesundheitsleistungen angewendet haben viele Taktiken, die im Laufe der Jahrzehnte zu vermeiden oder zumindest zu minimieren, unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Aber da ein einzelnes Medikament oft interagiert mit mehreren Proteinen im Körper—nicht immer begrenzt auf die beabsichtigten Ziele—es kann schwer sein, um vorherzusagen, welche Nebenwirkungen ein Medikament erzeugen kann. Und wenn ein Medikament nicht am Ende verursacht eine negative Reaktion, kann es schwierig sein zu identifizieren, welche seiner protein-Ziele verantwortlich sein könnte.
In der neuen Studie, Forscher nahm eine vorhandene Datenbank der gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen und einer anderen Datenbank mit 184 Proteine, die bestimmte Medikamente sind dafür bekannt, oft mit Ihnen interagieren. Dann Bauten Sie einen computer-Algorithmus, die Punkte zu verbinden.
„Lernen“ aus den Daten, die der Algorithmus ausgegraben 221 Zusammenhänge zwischen einzelnen Proteinen und spezifischen UAW. Einige waren bekannt, andere waren neu.
Die Verbände angegeben, welche Proteine wahrscheinlich repräsentieren Droge-Ziele, die dazu beitragen, um insbesondere die Nebenwirkungen und die andere, Unbeteiligte.
Basierend auf dem, was es hat bereits „gelernt“, und gestärkt durch neue Daten, die Forscher-feed, das Programm kann helfen, ärzte und Wissenschaftler Vorhersagen, ob ein neues Medikament zu rechnen ist, dass eine bestimmte Nebenwirkung auf eigene oder in Kombination mit bestimmten Medikamenten. Der Algorithmus kann mit Hilfe dieser Vorhersagen, bevor eine Droge in Menschen getestet, basierend auf Labor-Experimente zeigen, dass die Proteine der Droge, mit der er interagiert.
Die Hoffnung ist, erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kandidat beweisen, sicher für den Patienten vor und nach der es auf den Markt kommt.
„Das könnte reduzieren die Risiken, dass die Studienteilnehmer Gesicht während der ersten in-menschliche klinische Studien und die Minimierung der Risiken für Patienten, wenn ein Medikament erhält FDA-Zulassung und eindringen in die klinische Anwendung“, sagte Ietswaart.
Hack Ihre Nebenwirkungen
Das Projekt wurde geboren in eine quantitative Wissenschaft hackathon organisiert von Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR) im Jahr 2018.
Laszlo Urban, global head of präklinische sekundäre Pharmakologie an der NIBR, präsentiert einige der Probleme, die sein team entdecken bei der Bewertung der Sicherheit neuer Wirkstoffkandidaten. Eine Gruppe von Boston-Bereich Doktoranden und postdocs an der hackathon sprang Sie wenden Ihre Kenntnisse von data science und machine learning.
Die meisten der Zeit, die Projekte von der hackathon Ende als übungen lernen, sagte Urban. Auf dieser seltene Gelegenheit jedoch, eine starke und dauerhafte zusammenspiel von inspirierten Wissenschaftlern aus unterschiedlichen Einrichtungen führte zu einer neuartigen Anwendung publiziert in einer angesehenen Zeitschrift, sagte er.
Vier Mitglieder der original-hackathon-Gruppe als co-erste Autoren des Papiers: Ietswaart bei HMS, Seda Arat aus Dem Jackson Laboratory, Amanda Chen von MIT und Saman Farahmand von der University of Massachusetts Boston. Arat ist nun bei Pfizer. Ein weiteres team-Mitglied, Bumjun Kim von der Northeastern University, ist ein co-Autor. Urban wurde senior-Autor des Papiers.
Um das problem zu bekämpfen, das team konstruiert seine Maschinen-Lern-Algorithmus angewendet, um zwei große Daten-sets: eins von Novartis mit Informationen über die Proteine, dass jeder von 2.000 Medikamente interagieren mit und eine von der FDA mit 600.000 Arzt von UAW bei Patienten.
Der Algorithmus generiert statistisch belastbare Informationen darüber, wie einzelne Proteine tragen zur dokumentierten Nebenwirkungen, sagte Ietswaart.
„Er schlägt vor, die physiologische Reaktion auf störende ein bestimmtes protein oder das gen, das macht es—auf der molekularen Ebene“, sagte er.
Viele der Ergebnisse unterstützt frühere Beobachtungen, wie beispielsweise, dass die Bindung an den hERG-protein kann die Ursache für Herzrhythmusstörungen. Erkenntnisse wie diese gestärkt die Forscher zuversichtlich, dass der Algorithmus ausgeführt wurde, gut.
Die anderen Ergebnisse waren jedoch unerwartet.
Zum Beispiel der Algorithmus vorgeschlagen, dass das protein PDE3 ist im Zusammenhang mit über 40 UAW. Ärzte und Forscher haben seit Jahren bekannt, dass die PDE3-Hemmer—gemeinsame anti-Blutgerinnung-Behandlungen für akute Herzinsuffizienz, Schlaganfall-Prävention und ein Herzinfarkt Komplikation bekannt als kardiogenen Schock kann zu Herzrhythmusstörungen, niedrige thrombozytenzahlen und erhöhte Konzentrationen von Enzymen, sogenannten Transaminasen, ein möglicher Indikator für Leberschäden. Aber es war nicht bekannt, dass targeting PDE3 könnte erhöhen das Risiko von so viele andere Nebenwirkungen, darunter auch einige im Zusammenhang mit den Muskeln, Knochen, Bindegewebe, Nieren, Harnwege und Ohr.
In die Zukunft
Der Algorithmus wird auch angeboten, Vorhersagen über die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmtes Medikament eine bestimmte Nebenwirkung.
Wie genau waren die neuen Prognosen? Um das herauszufinden, haben die Forscher fütterten Ihre Algorithmus aktualisierte Informationen. Bis dann, das Programm hatte gelernt, sich von unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet über das Jahr 2014. Das team Hinzugefügt-Berichte gesammelt von 2014 bis 2019, von denen einige zeigte Nebenwirkungen, die noch nicht beobachtet worden, bevor Sie von bestimmten Drogen.
Sicher genug, viele der Algorithmus ist bisher unbewiesenen Vorhersagen übereinstimmen, wird die aktuelle real-Welt berichten.
„Das, was schien wie falsch-positive Vorhersagen erwiesen sich als nicht falsch sein, wenn die neuen reports zur Verfügung standen,“ sagte Ietswaart.
Um extra sicher, dass der Algorithmus ist zuverlässig, das team verglich seine Ergebnisse zu Drogen-Etiketten, durchgeführt von text mining-der wissenschaftliche Literatur und andere validierungstechniken.
Obwohl die Forscher verstärkt das Modell als viel wie Sie konnten, es immer noch bewertet die weniger als 1 Prozent der 20.000 Gene im menschlichen Genom.
„Unsere Arbeit ist keineswegs ein vollständiges Verständnis der UAW (adverse drug events, weil viele andere Gene und Proteine beitragen könnten, für die kein Test ist verfügbar oder es werden keine Medikamente getestet wurden“, sagte Ietswaart.
Die Wissenschaftler verwenden können, verbessern und bauen auf dem Modell, die ist geschrieben für Kostenlose online auf https://github.com/samanfrm/ADRtarget.