Neue Entdeckung würde es den Forschern erlauben, um die fein-tune AUTO-T-Aktivität

Eine Entdeckung, von der Universität von North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center Forscher, könnte es Wissenschaftlern ermöglichen, eine Feinabstimmung gentechnisch veränderte Zellen des Immunsystems, erhöhen Ihre Schlagkraft gegen Tumore oder zu verringern Ihre Aktivität im Fall von schweren Nebenwirkungen.

In einer Studie, veröffentlicht in Cancer Cell, Forscher von der UNC Lineberger ist Gianpietro Dotti, MD, berichtet, neue Erkenntnisse über die regulation der co-stimulierende Moleküle, die verwendet werden könnten, zu aktivieren, den Krebs zu töten Zellen des Immunsystems—Chimäre antigen-rezeptor-T-Zellen, oder mit dem AUTO-T—oder verringern deren Aktivität.

„In der Immunologie, es geht immer um balance; Sie wollen nicht zu viel T-Zell-Aktivierung, und Sie nicht möchten, dass T-Zell-Aktivierung zu gering“, sagte Peishun Shou, Ph. D., postdoctoral research associate an der UNC Lineberger und der Studie co-erste Autor. „Wir wollten, dass die T-Zell-Aktivierung und der tumor töten zu einem angemessenen und nachhaltigen Niveau.“

Zelluläre Immuntherapie, oder CAR T Immuntherapie, umfasst das extrahieren bestimmter Immunzellen aus Patienten -, engineering-Zellen im Labor zu jagen Tumorzellen die Anzeige eines bestimmten molekularen target-und dann re-Infusion der Bekämpfung Ihrer Krebserkrankung.

Durch die Klinische Immuntherapie-Programm, UNC Lineberger haben die Forscher entworfen, Roman pruf-AUTO-T-Therapien für Hodgkin und non-Hodgkin-Lymphom, Multiplem Myelom, Neuroblastom und Leukämie, die zurzeit in klinischen Studien untersucht.

„Wir werden die Durchführung und Entwicklung der klinischen Studien mit CAR-T-Zellen in flüssigen und festen Tumoren. In diesen Studien testen wir, was nennen wir die „neue generation“ der CAR-T-Zellen, in der Hoffnung, zu einer weiteren Verbesserung der therapeutischen index dieser Technologie“, sagte Dotti, die in der Studie entsprechende Autor, ein professor in der UNC-Schule der Abteilung der Medizin von Mikrobiologie und Immunologie und Direktor des UNC Lineberger Zelluläre Immuntherapie-Programm. „Diese neueste Studie zeigt, wie bei der translationalen und Grundlagenforschung zusammen kommen, können wir hoffentlich die Verbesserung der therapeutischen Strategien.“

In der Krebs-Zelle – Studie, Forscher enthüllt neue Strategien für engineering investigational AUTO-T entweder erhöhen die Aktivität von modifizierten T-Zellen um mehr effektiv zu töten Tumorzellen oder verringern Ihre Aktivität im Falle der Therapien auslösen schweren Nebenwirkungen.

Sie entwickelt Strategien für die Verbesserung von zwei verschiedenen Arten von modifizierten T-Zellen. Diese zwei Arten von CAR-T-Zellen unterscheiden sich durch die Signale, die Sie aktivieren. Erstens haben Sie einen rezeptor hat, der erkennt eine spezifische Markierung der tumor—das erste signal. Sie müssen auch ein zweites signal, das hilft, um vollständig zu aktivieren und steigern Sie Ihre Antwort. Es gibt zwei verschiedene Arten von T-Zellen, die verschiedene „zweiten signals“, die Sie aktivieren.

Eine Art von AUTO-T ist co-stimuliert durch das CD28-protein, und ein anderer ist stimuliert durch 4-1BB. UNC Lineberger Forscher wollten einen Weg finden, zu regulieren diese Proteine, um „fine-Tuning“ der Zelle-Krankheit-kämpfenden Antwort, da den Forschern berichtet jede Art von AUTO-T hat die Unterschiede in Bezug auf, wie lange es dauert in der Regel in den Körper, um Krebs zu bekämpfen, wie schnell es reagiert und die Stärke Ihrer Reaktion.

„T-Zellen aktiviert werden müssen, um die Krebszellen abzutöten,“ Shou sagte. „Wenn Sie eine bessere Aktivierung, haben Sie mehr Zytokin-release … und die Zellen können besser planen, einen tumor und es töten. In einigen Fällen, wir wollen die T-Zellen stärker aktiv ist, und je nach tumor-Art, wir wollen so stellen Sie die T-Zell-Aktivierung um zu helfen, die T-Zellen überleben und zu expandieren.“

Für AUTO-T-co-stimuliert durch 4-1BB, fanden Wissenschaftler heraus, Sie konnten Steigerung der expression des LCK-Molekül zu erhöhen, die Zellen-Aktivität.

„Was wir gefunden ist, dass die LCK-Molekül binden können, um das AUTO, die Verbesserung der CAR-T-Zell-Aktivierung und Transduktion, die daher helfen, CAR-T-Zellen eine bessere tumor-killing-Effekt,“ Shou sagte.

Sie berichtet auch über die Entdeckung eines neuen „safety-switch“ Mechanismus zur Verringerung der Aktivität von CAR-T-co-angeregt durch CD28. Ärzte könnten den Sicherheitsschalter Patienten treten schwere Nebenwirkungen, die aus der experimentellen Therapie.

Sie fanden, könnte Sie ein Molekül namens SHP1 zur Verringerung der T-Zell-Aktivität. Wenn Sie ein bestimmtes Medikament, SHP1 gebunden, um das AUTO zu verringern, die Aktivität von CAR-T-Zellen.

„In der Anwesenheit der Droge, wir können cool down oder tune down die CAR-T-Zell-Aktivierung,“ Shou sagte. „Der Vorteil dieses Schalters ist, dass er nicht töten die CAR-T-Zellen; es ist nur vorübergehend herunterstimmen der Aktivität.“

Die Forscher wollen untersuchen, mit Hilfe dieser Erkenntnisse zur Verbesserung der AUTO-T-Behandlungen gegen Blut Krebserkrankungen wie Leukämie und möglicherweise verbessern, experimentelle Behandlungen für solide Tumoren.