Labor-Studien identifizieren, die einen möglichen Weg zur Behandlung von menschlichen Krebsarten mit ARID1A Mutationen

Eine neue Studie zeigt, dass tumor-Zellen erschöpft von ARID1A — ein protein, das wirkt wie ein Krebs-suppressor — sehr empfindlich auf Anti-Krebs-poly-ADP-ribose-polymerase (PARP) – inhibitor Drogen nach Bestrahlung. Die Forschung, geführt von Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Forscher, könnte Voraus Bemühungen bei der Behandlung von vielen Krebsarten beim Menschen mit dem Verlust der ARID1A, die resistent gegen aktuelle standard-Behandlungen, die Studie team schlägt.

Die bisherige Forschung zeigt, dass ARID1A Mutationen, die verhindern, dass zelluläre Produktion von ARID1A finden sich in über 50% der ovariellen klaren Zelle Karzinome, 35% der uterinen endometrioiden endometrialen Adenokarzinome und 30% der ovariellen endometrioiden Karzinomen. ARID1A Mutationen sind Häufig auch in Leber, Magen, Blase und Pankreas-Krebs. PARP-Hemmer Medikamente blockieren das Enzym PARP, das Zellen benutzen, um zu signalisieren und zu rekrutieren Maschinen zur Reparatur von Schäden an Ihrer DNA, wodurch Tumorzellen zu sterben. Krebsarten, die mit Mutationen verursacht defekte DNA-Reparatur-Systeme sind eher abhängig von PARP als Krebsarten mit intakten Reparatur-Systeme.

Ein Bericht über die Forschung wurde online veröffentlicht Juni 13 in der Klinischen Krebs Forschung.

„ARID1A Mutationen sind sehr weit verbreitet in diesen menschlichen Krebsarten. Das Ziel der Studie war es, zu verstehen, was ARID1A ist in der Regel in den Zellen und die zellulären Funktionen sind betroffen, wenn es verloren geht aufgrund der Inaktivierung Mutationen“, sagt le-Ming Shih, M. D., Ph. D., Richard W. TeLinde Distinguished Professor in der Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe an der Johns Hopkins University School of Medicine und co-Direktor der Frauen-Malignen Erkrankungen-Programm an der Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. „Dies ermöglicht uns, die Entwicklung von effektiven Behandlungen zu beseitigen Krebszellen mit ARID1A Mutationen oder funktionelle Inaktivierung.“

Strahlentherapie tötet Tumorzellen durch Schädigung der DNA irreparabel. Wenn ARID1A-defizienten Tumoren gezeigt werden, Ansprechend auf die Bestrahlung plus PARP-Inhibitoren in Zukunft klinische Studien, es könnte eine neue Möglichkeit zur Behandlung von verschiedenen Krebs-Arten, die nicht viele wirksame therapeutische Interventionen, wie z.B. Eierstock-clear-cell-Karzinom, fortgeschrittenem Endometrium-oder Magen-Krebs, sagt er.

In Ihren Experimenten mit Maus-und human endometrial Krebs oder normale Zellen, die Forscher gelöscht ARID1A von Zellen, um festzustellen, ob ARID1A-Verarmung der Zellen waren empfindlich auf Bruch-Strahlung. Strahlung induziert DNA-Schäden und wird Häufig verwendet, zur Behandlung von Leber -, Magen -, Blasen-und gynäkologischen Krebserkrankungen. Die Forscher fanden heraus, dass ohne ARID1A, einige der Zellen konnte nicht wiederhergestellt werden von Strahlenschäden und starb, sagt Shih.

Diese Ergebnisse veranlassten die Forscher zu der Hypothese, dass Zellen ohne ARID1A kann effizient DNA-Reparatur. Jedoch, da die Behandlung mit Bestrahlung allein führt nicht zu einer vollständigen Antwort, die Forscher anschließend getestet, eine Auflistung der Medikamente, die auf Schlüssel-Enzyme der DNA-Reparatur-Signalwege zu finden, die vielleicht hand in hand arbeiten mit Strahlung, um die Tumorzellen noch anfälliger. Ihre Bemühungen, tauchte eine Klasse von Medikamenten: PARP-Inhibitoren.

Die Forscher ein experiment durchgeführt durch die Gründung Tumore aus menschlichen Krebszellen in Mäuse und die Behandlung der Mäuse mit Strahlung allein, PARP-inhibitor allein, eine Kombination beider oder keiner Behandlung. Sie fanden heraus, dass die ARID1A-defizienten Tumoren schrumpfte erheblich, wenn der tumor-tragenden Mäuse wurden behandelt mit kombinierter Bestrahlung und PARP-inhibitor, aber nicht, wenn die Behandlung mit entweder Bestrahlung allein oder PARP-inhibitor allein. Diese anti-tumor-Effekt dauerte für einen längeren Zeit nach der Behandlung. Ein solches Phänomen nicht erkennbar war ARID1A-solide Tumoren oder normalen Gewebe.

Obwohl die Bestrahlung verursacht DNA-Brüche, Krebs Zellen mit intakter DNA-Reparatur-Systeme sind in der Lage zu beheben einige der Schäden, so dass die Krebszellen sich immer weiter teilen, sagen die Forscher. Da die DNA-Reparatur ist so wichtig in der Biologie, redundante DNA-Reparatur-Systeme existieren. Zwei wesentliche Mechanismen sind nonhomologous end-joining (NHEJ) und der homologen Rekombination. In ARID1A-mutierten Zellen, diese Studie ergab, dass der NHEJ-Reparatur-signalweges betroffen war, und diese Krebszellen stützte sich auf die Homologe Rekombination zu erhalten Tumorwachstum. Ihre Erkenntnisse erklären auch, warum die ARID1A-defizienten Tumoren nur teilweise reagieren auf die Bestrahlung. Wenn die Ermittler Hinzugefügt, die einen PARP-inhibitor unterdrückt die Homologe Rekombination zu reparieren, nach der Bestrahlung, DNA-Reparatur-Kapazität in bestrahlten ARID1A mutierte Krebszellen, wurde vereitelt, da sowohl die NHEJ und Homologe Rekombination Mechanismen defekt waren.

„Radiation-induced DNA-Brüche, die nicht repariert werden können, effizient in ARID1A-defizienten Tumoren, prime diese Tumorzellen für eine verstärkte Anfälligkeit für PARP-Inhibitoren,“ Shih erklärt.

Verschiedene PARP-Inhibitoren sind klinisch verfügbar und zugelassen zur Behandlung von BRCA-mutation-related Eierstock-und Brustkrebs. PARP-Inhibitoren getestet wurden gegen ARID1A-defizienten Tumoren vor, sagt Shih, aber mit begrenztem Erfolg gegen die Tumore. Die neue Studie helfen zu erklären, warum, fügt er hinzu.

Angesichts der klinischen Verfügbarkeit von PARP-Inhibitoren und etablierten klinischen nutzen der lokalen Bestrahlung, es wird erwartet, dass der nächste Schritt wird sein, festzustellen, diese Kombination ist Sicherheit und Dosis durch eine klinische phase-I-Studie, nach co-Autoren Akila Viswanathan, M. D., M. P. H., M. Sc., interim-Direktor der Johns-Hopkins-Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie und der Molekularen Strahlungs-Wissenschaften, und Stéphanie Gaillard, M. D., Ph. D., Direktor der Gynäkologischen Clinical Trial Center an der Johns Hopkins.

Andere Forscher waren Youngran Park, M. Herman Chui, Yohan Suryo Rahmanto, Zheng-Cheng Yu, Ayse Ayhan, Sonia Franco, Anthony Leung, und der co-entsprechenden Autor, Tian-Li Wang, an der Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, und Raghavendra Shamanna, Marina Bellani, Michael Seidman und Vilhelm Bohr an der National Institute on Aging.

Die Forschung wurde unterstützt von der National Cancer Institute, die Grauen-Stiftung und des Richard W. TeLinde Stiftungsfonds.