Ist dein Melanom heiß genug für die Immuntherapie?

Melanome neigen dazu, „heiß“ oder „kalt“ – wenn Sie heiß sind, ist die Immuntherapie Lichter Melanom Tumoren, wie beacons für die Eliminierung durch das Immunsystem; aber 40-50 Prozent der Melanome sind kalt, so dass Sie unsichtbar für das Immunsystem, und die Patienten mit kaltem Tumoren zeigen oft wenig nutzen von Immuntherapien. Das problem ist, dass es unmöglich gewesen, zu unterscheiden, eine heiße Melanom aus einem kalte-wurde die Lösung zu verwalten, Immuntherapie und hoffe das beste, was Häufig zu Verschwendung von Zeit und Ressourcen. Jetzt eine Universität von Colorado Cancer Center Studie präsentiert auf der American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2019 identifiziert einen möglichen Weg, um vorherzusagen, welche Melanome sind heiß und kalt ein: Tumore mit Mutationen in den Genen, was zu über-Aktivierung des NF-kB Signalwegs wurden mehr als drei mal so wahrscheinlich eine Reaktion auf die anti-PD1-Immuntherapie im Vergleich mit Tumoren, in denen diese Veränderungen waren nicht vorhanden.

„Ich möchte ein wenig mehr Untersuchung, aber wir sind ziemlich nah an pinpointing high NF-kB als Prädiktor der response,“ sagt Carol Amato, MS, Studienleiter an der CU Cancer Center und senior professional research assistant.

Ein Faktor, der die Hypothese zu erstellen, einen „heißen“ tumor ist, den gesamten tumor mutation Belastung — die Gesamtzahl der Mutationen ein tumor hält-mit der Idee, dass mehr Mutationen schaffen würde, mehr Unterschiede zwischen tumor-und gesundem Gewebe, was zu einer höheren Wahrscheinlichkeit, dass das Immunsystem erkennt Tumorgewebe als Fremd und zu beseitigen.

Jedoch, Amato und Kollegen wie William Robinson, MD, PhD, der erste Autor Keith Wells, MD, zeigen, dass, während insgesamt tumor mutation Belastung erhöht sich die chance, wichtige genetische Veränderungen, das Immunsystem die Fähigkeit, zu sehen, tumor-Gewebe stärker auf bestimmte, wichtige Veränderungen, als auf die Allgemeine mutation Belastung.

Zu entdecken, was diese änderungen sind, wird die Gruppe genutzt Proben von Patienten gesammelt, die im Laufe des Jahrzehnts durch die Robinson-Labor in Colorado Hautkrebs Biorepository.

„Im Grunde, ein paar Jahre zurück, entschieden wir whole-exome-Sequenzierung auf unserer biorepository, über 500 Melanom-Proben in allen. In diesem Projekt werden wir gefragt, welche von diesen 400 Patienten behandelt worden waren, mit Immuntherapie, und ob genetische oder genomische Eigenschaften Ihrer Tumoren könnte die Vorhersage ansprechen auf die Behandlung“, sagt Amato.

Von 52 Patienten, die mit anti-PD1 Immuntherapien, 21 reagierten positiv auf die Therapie und 31 zeigten wenig oder keinen nutzen. Sixty-sieben Prozent der antwortenden positiv hatten Veränderungen in Genen, die im Zusammenhang mit der NF-kB-Signalweg, verglichen mit nur 19 Prozent bei Patienten, deren Tumoren nicht zu reagieren Immuntherapie.

„NF-kB ist ein komplexer Weg-manchmal ist es schlimm und manchmal ist es gut. Die Zelle Kontext kann anders sein als die Behandlung Kontext“, sagt Amato.

Was Sie meint ist, dass auf der einen Seite über-aktives NF-kB Signalweg wurde verwickelt in der Entwicklung von vielen Krebsarten („manchmal ist es schlecht“). Aber auf der anderen Seite, über-aktives NF-kB Signalweg kann auch erlauben, dass Immuntherapien zur besseren Ausrichtung von bestehenden Krebserkrankungen („manchmal ist es gut“).

„Was wir zeigen, ist, dass die Krebse mit Veränderungen, die über-Aktivierung des NF-kB besser zu nutzen von immunotherapy,“ Amato sagt.

Genau, warum dies der Fall ist Komplex und erfordert wenn man in der NF-kB-Signalweg, um eine spezifische mutation in NFKBIE, ein negativer regulator von NF-kB. Diese mutation, G34E, die nur in Tumoren, reagierte auf die Immuntherapie hat einen Effekt wie das entfernen ein limiter auf NF-kB, so dass eine erhöhte Aktivierung dieses signalweges. Dann, wenn besonders aktiviert, die den Transkriptionsfaktor NF-kB war in der Lage zu gehen in den Zellkern, wo es vergrößert die expression von Genen, CD83.

„Und es ist CD83, dass wir denken, ist eine Verbesserung der Reaktionsfähigkeit der tumor-Immuntherapie,“ Amato, sagt, erklären, diese Aktion, indem Sie darauf hindeutet, dass CD83 möglicherweise präsentieren Antigene auf der Oberfläche von tumor-Zellen, diese Zellen besser sichtbar für das Immunsystem.

Wenn die Gruppe künstlich erhöht NFKBIE G34E Mutationen, die Sie sah, erhöhte NF-kB-Signalwege. Und diese Aktivität war unabhängig von viele der genetischen Veränderungen, die Häufig in Melanomen, zum Beispiel, BRAF-und NRB-Mutationen.

„Auch jenseits der tumor mutation Belastung, diese spezifischen änderungen, die helfen könnten ärzte Vorhersagen, welche Melanom-Patienten reagieren und die Patienten reagiert nicht auf anti-PD1 Immuntherapien,“ Amato sagt.