Eine unerwartete Wirkungsweise für einen Antikörper
Studien von menschlichen monoklonalen Antikörpern isoliert von überlebenden von coronavirus-induzierten schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS) oder der Middle-East-respiratory-Syndrom (MERS) werden Enthüllung überraschend immun-Abwehr-Taktik gegen tödliche Viren. Atomare und molekulare Informationen über die Funktionsweise des hochwirksamen Antikörper können Erkenntnisse zu verhindern, dass diese schwere und manchmal tödliche Infektionen der Lunge.
Derzeit sind keine Impfstoffe oder spezifische Behandlungen zur Verfügung stehen für jede der sechs Coronaviren, die Menschen infizieren können. Einige von diesen Coronaviren verursachen nur common-kalt-ähnliche Symptome, aber andere provozieren tödliche Lungenentzündungen. Über tödliche Ausbrüche in mehreren Ländern Ahnen die Möglichkeit, coronavirus-vermittelte Pandemien.
Darüber hinaus werden genetische überwachung von Coronaviren bei Fledermäusen, und die Tatsache, dass die MERS-coronavirus natürlich zirkuliert, dromedar Kamele, deuten darauf hin, dass die früheren Ausbrüche können nicht ungewöhnliche Vorfälle. Die Tierische/menschliche Barriere zwischen den Arten ist wahrscheinlich wieder gekreuzt und führen zu neuen, aufstrebenden Coronaviren in die Zukunft.
Als Teil der Vorfreude und der Vorbereitung von Initiativen, infectious disease research-Gruppen sind zu entwickeln, versuchen, ein anti-coronavirus-arsenal. Ein internationales team unter der Leitung von UW-Medizin-Wissenschaftler ist unter diejenigen, die versuchen zu verstehen, wie SARS und MERS-Coronaviren infizieren Menschen, und wie Ihre Anwesenheit löst eine Reaktion des Immunsystems. Die Arbeitsgruppe ist vor allem daran interessiert, wie neutralisierende Antikörper Ziel der coronavirus “ Zell-invasion der Maschinen.
Ihre jüngsten Ergebnisse erscheinen im Jan. 31 online-Ausgabe von Cell. Die ersten Autoren sind Alexandra Wände und Xiaoli Xiong und die lead-und senior-Autor ist David Veesler, alle von der Abteilung für Biochemie an der University of Washington School of Medicine.
Coronaviren haben multi-funktionale Oberfläche spikes, erkennen und Heften sich an Rezeptoren auf der Oberfläche einer Wirtszelle. Dann verschmelzen der virus-und Zellmembran. Verwenden Sie diese trimeric spike glycoprotein, wie Ihre molekulare break-in “ – Instrument.
Das spike-Glykoprotein, dicht schmückt die Oberfläche der Coronaviren. Die zahlreichen Projektionen ähneln Grate auf einer Samen-pod. Die spikes sind der Schlüssel für die Infektiosität und Pathogenität des coronavirus. Sie sind das Ziel der neutralisierenden Antikörper und der Schwerpunkt subunit Impfstoff-design.
Frühere Studien in der Veesler Labor an der UW Medizin blickte auf die strukturellen Zustände, die auftreten, in der coronavirus spike vor und nach der Membran-fusion-Reaktion. Der Forscher sah die großen konformationsänderungen in der spike-Glykoprotein. Details über die Aktivierung der Membran-fusion cascade, blieb jedoch unklar.
Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie und anderen leistungsstarken Technologien, die die Forscher gewannen die Einsicht, wie der neutralisierende monoklonale Antikörper gegen die SARS-und MERS-überlebenden hemmen die Viren auf molekularer Ebene. Ihre Erkenntnisse halfen auch die Aufklärung der ungewöhnlichen Natur der Corona-Virus-Membran-fusion-Aktivierung.
Die Forscher fanden heraus, dass sowohl die SARS-und MERS-coronavirus-Antikörper blockiert der virus-spikes von der Interaktion mit Rezeptoren auf der Wirtszelle Membran.
Der SARS-coronavirus-Antikörper hat auch etwas unerwartetes: es funktional nachgeahmt-rezeptor-Anlage und induziert die Spitze zu Unterziehen, konformationsänderungen führen zu Membran-fusion. Dieser Auslöser zu sein scheint, angetrieben durch die molekulare Ratschen-Mechanismus.
„Das Ergebnis ist ein beispielloses Beispiel für die funktionelle Mimikry“, die Forscher festgestellt, „wobei ein Antikörper aktiviert membrane fusion by zusammenfassend die Wirkung des Rezeptors.“
Diese Studie verwendet die molekulare Bildgebung zur Charakterisierung der Strukturen der beiden SARS-und MERS-coronavirus spike-Glykoproteine, die im Komplex mit Ihren jeweiligen Antikörper.
Die Forscher auch eine Blaupause der Kohlenhydrate, zieren die Spitze-Glykoproteine, die im Kontext der gesamten Viren. Coronaviren diese Strategie verwenden, um die Maske der anfällige Teil Ihrer fusion Apparat zu begrenzen Antikörper-Zugang und setzen Sie es nur, um die Durchführung der Anerkennung und Infektion von Wirtszellen.
Diese Studie wurde unterstützt vom National Institute of General Medical Sciences, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Pew Biomedizinische Wissenschaftler Award, Ermittler in der Pathogenese von Infektionskrankheiten Award von der Burroughs Wellcome Fund, Der niederländischen Organisation für Wissenschaftliche Forschung, European Molecular Biology Organisation, Zoonosen Erwartung und Bereitschaft Initiative, Institut Pasteur, Centre National de la Recherche Scientifique, LabEx Integrative Biologie der Aufstrebenden Infektionskrankheiten. University of Washington, Arnold und Mabel Beckman cryoEM-Center, UW-Proteomics-Ressource, und beamline 5.0.1 an der Advanced Light Source, Lawrence Berkeley National Laboratory.