Einblick in die fehlfaltung von Proteinen eröffnen neue Ansätze zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

Forscher entdeckten einen Zusammenhang zwischen der Struktur des proteins alpha-synuclein und seine Wahrscheinlichkeit zu misfold und zu aggregieren.

Alpha-synuclein-Aggregate sind das Markenzeichen von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Parkinson-Krankheit. Ihre Ergebnisse, heute veröffentlicht in Nature Communications, identifizieren mögliche neue therapeutische Ziele in der Behandlung der Parkinson-Krankheit.

Das menschliche Gehirn enthält ein protein namens alpha-synuclein (aSyn), die sich vor allem an den Spitzen von Neuronen, die in Strukturen genannt präsynaptischen terminals. Bei der Parkinson-Krankheit und einige andere neurodegenerative Erkrankungen, die aSyn-protein destabilisiert wird, misfolds und Aggregate in unlösliche Fibrillen, die ein Merkmal der Krankheit. Derzeit sind wir nicht verstehen, warum aSyn misfolds oder wie zu stoppen, es zu tun. Dies bedeutet, dass Krankheiten wie Parkinson, die auf eine 350 Erwachsene in Großbritannien, nach wie vor nicht heilbar.

„Wir wollten verstehen, warum die Regel gesund, Monomere und wasserlösliche aSyn plötzlich anfängt zu misfold“, sagt Dr. Amberley Stephens, erste co-Autor der Forschungsarbeit, an der University of Cambridge, Department of Chemical Engineering and Biotechnology.

„Das Verständnis dieser ersten Schritte der fehlfaltung Weg bedeutet, dass wir erkennen können, neue therapeutische Angriffspunkte zur Behandlung von aSyn fehlfaltung Störungen. Dies ist jedoch sehr schwierig, weil aSyn hat keine echte Struktur, sondern besteht, wie viele von intermediären Strukturen oder Konformationen, die sind sehr dynamisch.“

Um zu verstehen, wie zu stoppen aSyn aus der Aggregation in Neuronen, mussten die Forscher untersuchen, welche ursprünglichen Konformationen monomeres aSyn Formen, wenn es die aggregation neigen im Vergleich zu, wenn es sich um nicht-aggregation neigen und so bleibt Monomeren. Die Forscher gezielt aus der aSyn-Aggregat schneller durch hinzufügen einer bekannten aggregation induzieren ion, calcium -, zu untersuchen, diese winzigen Unterschiede in der dynamischen Struktur des Monomers.

Das team verwendet eine Sammlung von cutting-edge-analytische Techniken zur Untersuchung der verschiedenen intramolekularen Interaktionen im Spiel, wenn aSyn war entweder eine aggregation neigende oder nicht-aggregation neigende Zustand.

„In dieser Studie verwendeten wir Wasserstoff-deuterium exchange mass spectrometry, eine leistungsfähige und vielseitige biophysikalische Technik, die Informationen geben können, auf die Struktur und Dynamik von Proteinen, wie aSyn. In einfachen Worten, wir sind die Erfassung der Unterschiede in der Haltung des proteins in verschiedenen Umgebungen. Unsere Mitarbeiter an der University of Exeter arbeitet auf dem instrument der Entwicklung, so dass wir in der Lage sind zu erkennen, kleiner und kleiner Unterschiede zwischen protein-Bevölkerung—dies ist besonders wichtig für solch ein flexibles protein, wie aSyn“, sagt Maria Zacharopoulou, erste co-Autor der Studie von der University of Cambridge, Department of Chemical Engineering and Biotechnology.

Sie beobachteten, dass eine bestimmte region genannt der N-terminus von aSyn, die am Anfang der protein-Sequenz, wird mehr und mehr freigelegt und das protein strukturell öffnet, wenn die aggregation induzieren Ionen, Kalzium, Hinzugefügt wird. Darüber hinaus, das Ausmaß der Exposition korreliert mit der Geschwindigkeit der aSyn aggregiert, während die eher geschlossene Strukturen, die nicht aggregieren.

Durch die Verwendung von hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry-Massenspektrometrie konnten die Forscher feststellen, dass änderungen der protein-Sequenz, oder der Anwesenheit von erblichen Mutationen, die zu early-onset Parkinson-Krankheit, führen zu einer Veränderung der Strukturen der dynamischen aSyn-monomer. Diese Studie bringt neue Einblicke in die Parkinson-Krankheit ganz am Anfang des Prozesses, wenn der übergang vom monomer zum Aggregat Auftritt.