Autophagie-Gene fungieren als tumor-Suppressoren bei Eierstockkrebs

Licht auf einer Jahrzehnte alten Kontroverse, Wissenschaftler an der Medizinischen Universität von South Carolina (MUSC) und der University of California at San Diego (UCSD) publizierten Ergebnisse, die in PLOS-Genetik in diesem Monat zeigen, dass autophagie oder „selbst-Essen“ Gene gegen Tumoren in bestimmten Arten von Eierstock-Krebs.

Die autophagie ist ein zellulärer recycling pathway, dass Wissenschaftler glauben spielt eine Rolle in der Krebs-Resistenz gegen Stressfaktoren wie Chemotherapie. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die autophagie-Gene auch handeln, um zu verhindern, dass die Tumorbildung. Diese Feststellung, geprüft in den Mäusen, hilft bei der Lösung eines Jahrzehnte alten Kontroverse basiert größtenteils auf Zellen gezüchtet, die in Plastikschalen, sagte Joe Delaney, Ph. D., ein Forscher an hollings erstellt Cancer Center, wer war der MUSC Fakultät führen auf die Studie. Delaney gemeinsam mit Kollegen Dwayne Stupack, Ph. D., in der Abteilung der gynäkologischen Onkologie an der UCSD.

Delaney, der mit bioinformatischen Studien-und wet-lab-Forschung, Studien, wie Aneuploidie trägt zur Krankheit, insbesondere bei Eierstock-Krebs. Aneuploidie ist die Anwesenheit von eine abnorme Anzahl von Chromosomen in einer Zelle, was dazu führt, dass Krankheiten wie Krebs oder Erkrankungen wie das Down-Syndrom. High-grade serösen Karzinom ist die bösartigste form von Eierstock-Krebs und Konten für bis zu 70% aller Fälle Eierstockkrebs.

Die Forschung zentriert auf zwei autophagie-Genen: BECN1 und LC3B. Jeder Mensch besitzt zwei Kopien dieser Gene: man kommt von jedem Ihrer Eltern. Eine Kopie der BECN1 verloren ist in einer der vier Brustkrebs und drei von fünf serösen Ovarialkarzinome. Das ist außergewöhnlich Häufig für ein tumor – suppressor-gene. BECN1 ist umstritten, denn es ist selten mutiert, und auch wenn es verloren ist, ist es oft verloren, mit seinen Nachbarn, BRCA1. Einige Wissenschaftler glauben, dass BECN1 Löschung ist ein zufälliges Ereignis, Delaney sagte.

Aber die bisherigen Studien in der Zellkultur angedeutet tumor-initiierenden Eigenschaften, wenn BECN1 unterdrückt wurde, woraufhin der aktuellen Studie.

Stupack, sagte, „Es gab starke Nachrichten, die im Hinblick auf die Rolle der BECN1 in Eierstock-Krebs, der durchblicken ließ, dass die situation wurde komplizierter. Wir arbeiteten dann mit einem Maus-Modell von Eierstock-Krebs, das könnten wir ändern, die auf genetischer Ebene. Es war an der Zeit die Frage zu stellen, um Ruhe und Maß für die tumor-suppression direkt.“

Delaney und Stupack durchgeführt die gleiche partielle deletion in Patienten, einer von zwei BECN1 Allele in Säugetiere, in diesem Maus-Modell. Delaney sagte, die Ergebnisse waren unmittelbar und schlüssig. Die ersten BECN1-unterdrückt Maus eingeschrieben in der Studie hatten eine beträchtliche tumor in 3 Monaten Alter. „Tumoren, die mit dem Modell normalerweise nicht bis 4 zu 6 Monate. Wir wussten, wir hatten etwas entdeckt, sofort“, sagte er.

Jahre der Forschung ging dann in die Untersuchung, warum BECN1 single-Allel Löschung gehandelt als ein tumor suppressor. Mit der Maus Tumoren und menschlichen Eierstock-Krebs-Zellen im Labor, das team von 15 Forscher testeten mehrere Phänotypen zu bestimmen, warum autophagie-gen-deletion führt zu Krebs.

Die Autoren vermuteten zellulären Stoffwechsel zu einer der stärksten Effekte, die nach der Unterbrechung dieser recycling-Weg. Ultra-performance liquid Chromatographie-Masse-Spektrometrie metabolomics durchgeführt wurden, auf die menschliche Eierstock-Krebszellen mit reduzierter autophagie-Gene. Überraschend, wenig Stoffwechsel verändert wurde. Stattdessen Eierstockkrebs-Zellen schien löschen BECN1 zur Erhöhung der tumor die Fähigkeit, sich zu entwickeln.

„Krebs hat immer schwer zu kämpfen, weil der seine Fähigkeit, sich in Reaktion auf die Behandlung. Es war klar, dass das entfernen dieser Gene erhöht die rate der genetischen evolution. Schlimmer noch, viele dieser änderungen wurden zufällig, so dass für den Krebs, um potenziell entwickeln viele verschiedenen Arten des Widerstandes,“ Delaney sagte.

Während dieser tumor-suppressor-Rolle von autophagie-Genen ist erschreckend, bedenkt man, wie viele Patienten verloren haben, ein Allel entweder die autophagie-gen, die tumor-Vertrauen auf niedrigem autophagie kann tatsächlich ermöglichen die nächste generation der Behandlung von Eierstockkrebs, sagte er.

Stupack vereinbart. „Wir wussten, dass für eine lange Zeit, dass die autophagie wurde ganz anders bei Eierstock-Krebs. Normale Zellen in den Eileiter und den Eierstock express high levels von autophagie-Proteine. Noch Dutzende von autophagie-Genen gefunden werden, werden gelöscht, in einer einzigen tumor. Dieser Mangel an Ausdruck hilft, den tumor bilden, kann aber auch eine Schwäche für neue Medikamente zum Ziel,“ Stupack sagte.

„Bevor diese tumor-suppression-Studie hatten wir bereits gezeigt, dass eine weitere Verstopfung der Zellen-recycling-system getötet erweiterte Formen der serösen Eierstock-Krebs. Jetzt verstehen wir, warum der Tumoren wäre diese Sicherheitsanfälligkeit in den ersten Platz.“

In Ihrer vorherigen Studie fanden die Autoren, dass die autophagie Drogen getötet die schwierigste form von Eierstock-Krebs. Die Autoren verwendeten Tumorzellen von Krebspatienten, die angebaut wurden in Mäusen.

„Chloroquin, welche Ziele die autophagie, wurde versucht, in der Krebs-Studien. Ironischerweise, es war in Tumoren mit sehr hoher autophagie Ebenen, das genaue Gegenteil von Eierstock-Krebs. Wir denken, dass, in Kombination mit anderen autophagie Disruptoren, chloroquine kann seine beste Wirkung bei einer serösen Eierstockkrebs-Studie, weil diese Zellen sind bereits kompromittiert. Das hat noch versucht werden,“ Delaney sagte.

Delaney und Stupack sowohl fügte hinzu, dass die PLOS Genetics Publikation gibt weitere Gründe dafür, warum die autophagie-targeting-Medikamente in klinischen Studien getestet. Gemeinnützige Spender auf der Suche nach neuen Kuren notwendig waren, um den Abschluss der autophagie Studien, darunter Neun Mädchen Fragen. Zukünftige Studien zum testen von präklinischen Modellen, die diese autophagie Drogen finanziert im Teil durch die Sheryl Prisby Forschungsstipendium und Einnahmen durch die Radtour und Spendenaktion LOWVELO an hollings erstellt Cancer Center.

Gegeben, dass mehrere autophagie-gen-Verluste sind in neun von 10 serösen Eierstock-Krebs-Patienten, Delaney sagte, dass er hofft, um zu sehen, mehr Forschung finanziert. Eierstockkrebs an fünfter Stelle der durch Krebs verursachten Todesfälle unter Frauen, Buchhaltung für mehr Todesfälle als jede andere Krebs der weiblichen Fortpflanzungsorgane.