Neue, detaillierte molekulare Fahrplan verstärkt Kampf gegen endometrial Krebs

Eine Studie, veröffentlicht Feb. 13 in Zelle bietet einen beispiellosen Blick auf die Dutzende von molekularen Schritte, die auftreten, zu bringen über das, Endometrium-Krebs, allgemein bekannt als Gebärmutter-Krebs. Die Studie bietet Einsichten darüber, wie ärzte in der Lage sein könnte, um besser zu identifizieren, welche Patienten müssen aggressive Behandlung und welche nicht, und bietet Anhaltspunkte darüber, warum eine gemeinsame Behandlung ist nicht wirksam bei einigen Patienten.

Die Studie, finanziert von der National Cancer Institute, schlägt auch eine mögliche neue Rolle für bereits zugelassene Medikamente, die target-Proteine bekannt als CDK12, SMARCA4 und PML in anderen Arten von Krebs.

Man könnte sagen, dass die Arbeit ist eine detaillierte molekulare Schnappschuss des endometriumkarzinoms. Die Informationen werden jedoch so weit ist, berühren Sie Zehntausende von molekularen Akteure beteiligt, die sich in tausenden von Interaktionen, die zu verschiedenen Zeiten, dass Sie die Arbeit mehr wie ein frame-by-frame-video, dokumentieren die Schritte, die spielen sich über Jahre im Körper der Patienten.

„Das ist wie das Google-Earth Gebärmutterkrebs,“ sagte Karin Rodland, einem der fünf entsprechenden Autoren des Papiers, und eine Krebs-Biologe an der US-Department of Energy ‚ s Pacific Northwest National Laboratory. „Es ist ein sehr umfassendes Porträt dieses besonderen Krebsart. Wir haben versucht, zu Messen, alles, was wir könnten. Dann suchten wir nach mustern.“

Rodland und PNNL ist Tao Liu sind zwei von fünf entsprechenden Autoren des Papiers; die anderen kommen von der New York University School of Medicine, Washington University in St. Louis, und Baylor College of Medicine. Insgesamt arbeiten Wissenschaftler aus mehr als einem Dutzend Institutionen beigetragen. Der senior-Autor ist David Fenyo der NYU Langone Health.

Endometriumkarzinom: jenseits der Gene

Die Forschung baut auf der Arbeit von Der Krebs-Gen-Atlas oder TCGA, die identifiziert einige der genetischen Grundlagen der Erkrankung im Jahr 2013.

Aber die Gene sind nur der Anfang der Geschichte, wenn es kommt zu Krebs. Wann und wo sind diese Gene eingeschaltet, ausgeschaltet oder mutiert? Was Sie produzieren und wie diese Produkte interagieren?

Das team studierte 95 -, Gebärmutter-Tumoren und 49 der normalen uterinen Gewebeproben. Die Wissenschaftler Maßen die fülle und änderungen von einer schwindelerregenden Reihe von molekularen Spieler, einschließlich Gene, messenger-RNAs, zirkuläre RNAs, Mikro-RNAs und Proteine. Die Messungen von dem, was Wissenschaftler nennen „post-translationalen Modifikationen,“ einschließlich der Phosphorylierung und Acetylierung, sind der Schlüssel zur Bestimmung, Wann und wo die Proteine, die molekularen Arbeitstiere in jeder Zelle, die aktiv oder inaktiv sind.

„Das ist eine einzigartige, reiche Quelle von qualitativ hochwertigen Daten über alle diese molekularen Spieler aus dem gleichen Satz von Proben bietet Krebs-Forscher mit einem wertvollen Blick von protein-Aktivität und der Regulierung“, sagte Liu.

Insgesamt ist die team hat mehr als 12 Millionen Messungen.

Was haben Sie erfahren von den mühevollen Prozess? Hier sind die wichtigsten take-aways.

Identifizierung der am meisten aggressive Endometrium-Krebs

Wissenschaftler entwickelt eine vielversprechende neue Möglichkeit, Tumoren zu identifizieren, die derzeit nicht als aggressiv eingestuft, aber die entpuppen sich nur als invasive als seröse Tumoren, die wachsen schnell und sind häufiger als andere Tumoren zu töten Patienten.

Jetzt die Aggressivität eines Endometrium-tumor ist weitgehend durch das betrachten der Zellen unter dem Mikroskop. Das team zeigte, dass die Aktivität bestimmter Proteine deutlich unterscheiden mehr-aggressive von weniger aggressiven Tumoren. Zum Beispiel zeigte das team, wie das protein beta-catenin, ein bekannter Schauspieler, der in vielen Arten von Krebs, interagiert mit einem Signalweg bekannt als Wnt-Entdeckung zu entgehen, sammeln und Ansporn Zellen wachsen außer Kontrolle.

„Was war eine disziplinierte Armee, die Interaktion der Proteine wird nun ein mob sein Unwesen treibt“, sagte Rodland.

Unerwartet, das team fand auch, dass das ein Prozess, packen und entpacken von Genen passiert häufiger als erwartet in den Tumorzellen. Es gibt mehr als 7 Meter von DNA drückte in fast jeder unserer Zellen, und es ist voll super effizient, aber die Zellen brauchen, um unspool der DNA, so dass andere molekulare Maschinen auf Sie zugreifen können. Das team der Maßnahmen deuten darauf hin, dass ein wesentlicher Teil des Prozesses, bekannt als Histon-Acetylierung, ist sehr aktiv in endometrial cancer.

„Stell dir vor, eine Bibliothekarin, die ein Buch hält sich sehr eng an der Brust, nicht so dass jemand anderes, es zu Lesen“, sagte Rodland. „Wenn Sie wollen, um das Buch zu Lesen—oder in diesem Fall, den Zugang zu einer gen-und einschalten, müssen Sie eine Möglichkeit haben, lösen Sie die Bibliothekarin Griff und das Buch zu öffnen.“

Identifizierung von Patienten, die Willens oder nicht profitieren von checkpoint-Therapie

Das team erstellte einen neuen Weg, um zu bestimmen, welche Patienten am ehesten profitieren von einer Behandlung, bekannt als checkpoint-Therapie, wo Drogen wie pembrolizumab und nivolumab werden verwendet, um dodge die Hindernisse, die einige Krebszellen verwenden, um das Immunsystem zu überlisten. Es ist eine von vielen Möglichkeiten, die ärzte erforschen die Verwendung von Immuntherapie ausgeweitet werden, die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers, um Krebs zu bekämpfen.

Derzeit in Endometrium-Krebs, die ärzte verwenden eine Messung bekannt als tumor-mutation, die Last zu bestimmen, welche Patienten am ehesten profitieren. Basierend auf den Messungen der immun-Aktivität in dieser Studie, die Wissenschaftler haben vorgeschlagen, eine neue Maßnahme, die sich auf einen Patienten, der antigen-Präsentation von Maschinen, bekannt als der APM. Die APM beschreibt, wie gut der Körper flags Krebszellen und stellt Sie auf den Körper, das Immunsystem für die Zerstörung—eine Schlüsselfunktion für die checkpoint-Inhibitoren wirksam zu sein.

Besseren Einblick in genau, wer würde davon profitieren, die Medikamente würden damit die ärzte, deren Nutzung zu verhindern bei Patienten, die unwahrscheinlich sind zu nutzen und erspart den Patienten die schwere und unnötige Nebenwirkungen.

„Diese Arbeit leistet einen Beitrag für die personalisierte Medizin, die wir benötigen, zu liefern für Patienten mit Gebärmutterkrebs,“ sagte Bing Zhang von der Baylor College of Medicine, eine entsprechende Autor. „Eine solche Arbeit wird uns helfen, zu wissen, welche Patienten profitieren am meisten von die-Therapien.“

Das team entdeckte auch, dass die kleinen, oft übersehenen Moleküle bekannt als zirkuläre RNAs scheinen daran beteiligt zu sein die transformation, die Zellen Durchlaufen, wenn Sie die Fähigkeit erlangen, sich zu verbreiten. Der übergang heißt die endotheliale-mesenchymale transition, oder EMT; es ist, was macht Endometrium-Krebs tödlich.

Die Studie ist die fünfte Veröffentlichung in einer Reihe von Studien gefördert durch die National Cancer Institute Klinische Proteom-Tumor-Analyse Konsortium zur Bekämpfung der biologischen Signalwege bei Krebs. Die bisher veröffentlichten arbeiten konzentrieren sich auf Eierstockkrebs und Darmkrebs.