Die Vorhersage von Behandlungsergebnissen für Leishmaniose

Für Patienten mit kutanen Leishmaniose, eine Infektion der Haut erfolgt durch eine sand-fliege, kann in einigen Fällen führen zu schmerzhaften und entstellenden Geschwüren Behandlung kann zermürbend. Die first-line-Therapie angeboten, die viele erfordert tägliche Infusionen halbmetallischer pentavalent Antimon für drei Wochen, und die Hälfte der Patienten reagieren nicht auf nur eine Runde nach der Therapie. Manche scheitern zwei oder sogar drei Kurse. Und die Nebenwirkungen der Therapie reichen von einer reinen Reizung der weit mehr schweren Bedingungen.

Eine neue Studie von der School of Veterinary Medicine Wissenschaftler zusammen mit Forschern aus Brasilien identifiziert Biomarker, die Vorhersagen, welche Patienten die Krankheit wird behoben, mit Antimon und bei welchen Patienten sollte angeboten werden, eine alternative Therapie, von Anfang an. Mithilfe von Daten aus Leishmaniose-Patienten, die in Brasilien, fanden die Forscher eine Reihe von Genen, deren expression korreliert mit dem Behandlungsergebnis. Sie entdeckten auch, dass ein kleiner Unterschied in der Parasit zahlen einen großen Unterschied gemacht, wenn es ging um das ansprechen der Patienten.

Sie veröffentlichten Ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Science Translational Medicine.

„Diese Studie ist das Ergebnis einer progression von Studien, die jedes Gebäude auf einander, die es uns ermöglicht, den Schritt von der Beschreibung der Biologie dieser Krankheit zu identifizieren, welche Patienten benötigen könnten alternative Behandlungen“, sagt Phillip Scott, Vize-Dekan der Penn Vet und co-senior-Autor auf der Arbeit.

„Wir bewegen uns in das Reich, herauszufinden, wie zu übersetzen, um Patienten,“ fügt Daniel P. Beiting, co-senior-Autor auf dem Papier und assistant professor an der Penn Vet. „Wenn wir schnell und nicht-invasiv überwachen die Ziele, die wir finden, könnte es wichtig sein, nicht nur für die Leishmaniose, die aber möglicherweise auch für andere Hautkrankheiten, wie chronische Wunden oder Schuppenflechte—alles, wo diese Gene spielen eine Rolle.“

Scott gearbeitet hat Leishmaniose und Durchführung von Forschungen in Brasilien seit drei Jahrzehnten, die Identifizierung der Faktoren, die dazu beitragen, die Krankheit Pathologie. In den letzten Jahren, er arbeitete mit Beiting zu beschäftigen genomische Techniken zu charakterisieren weitere Merkmale der Krankheit, und die Identifizierung von potenziellen targets für die Therapie.

Im Jahr 2017, der Penn Vet-led-team gefunden, dass chronische Krankheiten können entstehen, wenn das Immunsystem reagiert auf die Leishmania Parasiten geht aus dem Gleichgewicht geraten, zu einer persistierenden Entzündung. Die Ergebnisse legen ein Typ von Immunzellen, bekannt als CD8-T-Zellen. Doch Ihre Ergebnisse immer noch nicht erklären, warum so viele Patienten nicht auf die anti-parasitäre Droge Antimon.

Gehen Sie nach dieser Frage, Sie verwendet einen eher offenen Ansatz für die Suche nach mustern in Ihren Daten, eine Sammlung von Haut-Biopsien, die vor der Behandlung von 21 Menschen mit Leishmaniose und 7 Personen ohne die Krankheit, die diente als Kontrolle.

„Die Herausforderung, Studien am Menschen ist, dass es so viele störvariablen“, sagt Beiting. „Wenn Sie sagen,“ ich werde vergleichen, die Leute, die geantwortet haben, für diejenigen, die nicht darauf reagieren,‘ es manchmal nicht funktioniert, weil in diesen beiden Gruppen gibt es eine Menge andere Variablen mit im Spiel—Geschlecht, Alter, weitere Begleiterkrankungen. Was wir also Taten, war vielmehr sagen, “ Wenn wir glauben, dass diese Patienten sind variabel in der Art, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, warum schauen wir nicht, was Gene sind variabel?'“

Die Eingrenzung der vielen Gene, die Sie identifiziert in dieser Analyse konzentrieren sich auf die top 250 die meisten Variablen bei Patienten, fanden Sie eine Teilmenge, die korreliert mit der Behandlung Versagen. Betrachten Sie einen zweiten Satz von Daten von verschiedenen Patienten, waren Sie in der Lage zu bestätigen, dass acht dieser Gene waren in der Lage, vorherzusagen, Therapieversagen in beiden Gruppen.

„Und siehe da in dieser Gruppe waren einige der Gene, die wir bereits kannten, wurden wichtige Spieler, die aus früheren Studien bei Menschen und Mäusen“, sagt Beiting, einschließlich der Elemente von der CD8-Signalwegs in der Gruppe aufgedeckt hatte, im Jahr 2017.

„Wir fanden außerdem Gene, die wir so nicht erwartet, aber passen in das Breite Thema des zytolytischen, inflammatory pathway“, sagt Scott.

In früheren Studien hatten Forscher festgestellt, und wurde etwas verwirrt durch die Tatsache, dass die Haut die Läsionen enthalten nur wenige Parasiten. Die aktuelle studierte bestätigt dieses, durch genetische Sequenzierung Methoden, um die Anwesenheit und Menge der Parasiten in den Proben von Patienten. Aber Ihre quantitative Methoden zeigte auch, dass, während die zahlen waren niedrig über dem Brett, wie tief Sie waren, wichtig war.

„Nur sehr wenige gegen sehr, sehr wenige anscheinend einen Unterschied macht“, sagt Scott. „Es gibt eine kleine, aber signifikante cut-off zwischen Fehler und Heilung.“

Als die Gruppe näher kommt, bewegen Ihre Erkenntnisse in die Klinik, einige Hürden bleiben. Sie konzentrierte sich auf wenige Biomarker, insbesondere die Signalisierung Molekül IL-1β und ein protein-Komplex, bekannt als NLRP3, wie diejenigen, die verwendet werden könnten, in eine diagnostische Einstellung, um fundierte Vorhersagen über die stationäre Behandlung Ergebnisse.

Sie arbeiten auch, um zu sehen, ob eine weniger invasive Methode als eine Biopsie geben könnte zuverlässige Daten über einen Patienten an der Krankheit.

„Wir sind das Fundament für die Möglichkeit, Proben auf der Baustelle und bewerten auf der Baustelle“, sagt Beiting, potentiell tragbare Diagnose-Geräte, könnte praktisch sein für den Einsatz in remote-Kliniken wie das team zusammengearbeitet hat, mit in Brasilien.

Und Sie sind weiterhin im Labor arbeiten, um weiter zu studieren die Gene, die wichtig zu sein scheinen in Fahrt-Krankheit.