Gen Regulierungsbehörden arbeiten zusammen für einen übergroßen Einfluss auf die Schizophrenie-Risiko

Forscher haben entdeckt, dass die Genexpression Regulierungsbehörden arbeiten zusammen, um eine individuelle Risiko der Entwicklung von Schizophrenie. Schizophrenie-ähnliche gen Ausdruck änderungen modelliert in menschlichen Neuronen aufeinander abgestimmten änderungen im Gehirn von Patienten. Die Forscher, geführt von Kristen Brennand, der Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City, Bericht über Ihre Ergebnisse in Nature Genetics. Die Arbeit wurde finanziert durch das National Institute of Mental Health (NIMH), Teil der Nationalen Institute der Gesundheit.

Genom-weite Assoziationsstudien haben gezeigt, mindestens 143 chromosomale Websites mit Risiko für Schizophrenie. Jedoch, individuell, jede dieser Seiten erklären können, nur ein kleiner Bruchteil der Gefahr. Auch wenn die Effekte von disease-linked seltene genetische Varianten mit einkalkuliert werden, die meisten von Schizophrenie bekannt hohen erbschaft unerklärt bleibt. Ein möglicher Anhaltspunkt: mehr als 40% der verdächtigen chromosomalen Websites enthalten Regulatoren, genannt expression quantitative trait loci, oder eQTLs,, die die expression mehrerer Gene.

„Individuell, diese gen-Regulatoren haben eine bescheidene Wirkung auf das Gehirn. Arbeiten im Konzert, die Sie ausüben, verschiedene und mehr erhebliche Auswirkungen auf die Gehirn—Effekte, die boost-Schizophrenie-Risiko“, erklärt David Panchision, Chef der Entwicklungs-Neurobiologie-Programm bei NIMH. „Lernen Sie mehr über die nachgeschaltete zelluläre und molekulare Auswirkungen einer solchen Synergie hält Hoffnung für Fortschritte in der Präzision der Psychiatrie und personalisierte Medizin.“

Um die Rolle dieser Regulatoren, Brennand und Kollegen studierte Sie in induzierte Nervenzellen mit einem molecular-modeling-Technologie. Diese induzierten pluripotenten Stammzellen-Methode macht es möglich, zu wachsen, eine person einzigartige Neuronen in einer Petrischale mit Stammzellen, die aus Ihrer Hautzellen. Die Forscher verwendeten das Modell, um einen genaueren Blick auf die nachgeschalteten molekularen Konsequenzen der gen-expression änderungen bekannt, die auftreten, in der Schizophrenie, und verglichen Sie mit den Veränderungen gesehen, die in post-mortem-Gehirnen und ähnlich modellierte Neurone von Menschen mit der Krankheit.

Die Forscher experimentell nachgeahmt die Interaktion mehrerer risikogene gedacht, um dazu beitragen zu Schizophrenie. Sie nutzten die gene-editing-tool CRISPR gleichzeitig zu erhöhen oder verringern die expression von vier Schizophrenie-Verwicklung Gene bekannt harbor-eQTLs. Die Gene wurden ausgewählt, da Sie als wahrscheinlich zu übertragen Borreliose-Risiko durch die Regulation der gen-expression. Um Veränderungen in Richtung vorhergesagt, erhöhen das Risiko für Schizophrenie, expression war erhöht für drei der Gene und sank für einen.

Manipulation der expression der vier Gene, die veränderte expression von 1,261 andere Gene—665 erhöht und 596 gesunken. Das war viel mehr, als zu erwarten wäre, wenn die Gene hatte worden, lediglich die individuell wirken, was auf eine zugrunde liegende Mechanismus, der synergistische eher als Additiv.

„Diese unerwartete Synergie zwischen gen-Varianten gezeigt, wie auch subtile genetische Variationen können die Auswirkungen der neuronalen Funktion,“ sagt Brennand. „Diese Interaktionen unterstreichen die Bedeutung der Berücksichtigung der komplexen Natur der Schizophrenie und anderen psychiatrischen Erkrankungen, wo eine Kombination von Genvarianten, die beiträgt zur Krankheit.“

Viele Gene, die betroffen downstream-enthielt Varianten, die gewesen verbunden mit Autismus-Spektrum-Störung oder bipolare Störung, zusätzlich zu Schizophrenie—im Einklang mit anderer Forschung, die darauf hindeutet genetische überlappung über psychische Erkrankungen.

Die experimentell induzierte Genexpression ändert sich gespiegelt sehen in postmortem-Gehirnen von Menschen mit der drei psychischen Krankheiten. Die gleichen änderungen wurden auch schon in induzierte pluripotente Stammzellen Nervenzellen von Menschen mit childhood-onset Schizophrenie, eine seltene form der Krankheit gedacht, um mehr genetischen Ursprungs.