Rolle der Krebs-protein ARID1A am Schnittpunkt der Genom-Stabilität und tumor-Unterdrückung
Die ARID1A-tumor-suppressor-protein ist für die Aufrechterhaltung der Telomer zusammenhalt und die richtigen chromosome segregation nach der DNA-Replikation. Dieses finden, berichtet von Wistar-Forscher in „Nature Communications“zeigt, dass ARID1A-mutierten Zellen werden grobe genomische Veränderungen, die nicht vereinbar sind mit dem überleben und erklärt das fehlen von genomischer Instabilität Merkmal der ARID1A-mutierten Tumoren.
Die ARID1A-gen ist eines der am häufigsten mutierten Gene in menschlichen Krebsarten eine mutation rate, die erreicht 60% bei Eierstock-clear-cell-Karzinom, eine Krankheit, bekannt für seine schlechte ansprechen auf die Chemotherapie. ARID1A übt grundlegende tumor-suppressive Funktionen, deren Verlust sind förderlich für die Entwicklung einer Krebserkrankung.
„Obwohl ARID1A ist bekannt als Hüter der Genom-Integrität, Krebs-Typen mit einer hohen Häufigkeit der ARID1A Mutationen sind in der Regel nicht im Zusammenhang mit genomischer Instabilität, gemessen als Veränderungen in der gen-Kopie zahlen“, sagte Rugang Zhang, Ph. D., stellvertretender Direktor Der Wistar-Institut-Krebs-Mitte, professor und co-Programmleiter der Genexpression und der Verordnung Programm, und führen Autor auf der neuen Studie.
Zhang und Kollegen haben nun gezeigt, dass ARID1A ist wichtig für die Telomer-zusammenhalt als es steuert den Ausdruck der STAG1, eine Komponente des cohesin-protein-komplexe. In der Tat, ablation von ARID1A-Funktion in vitro führt zu downregulation von STAG1 und damit telomere Mängel und chromosomalen Veränderungen während der Zellteilung.
Wichtig ist, Zellen mit inaktivierten ARID1A zeigten reduzierte Fähigkeit, Kolonien in einem assay, der als ein Maß für das überleben von Krebszellen während der Zellteilung, was darauf hinweist, dass die chromosomale Mängel in der Abwesenheit von ARID1A nicht vereinbar sind mit dem überleben der Zelle.
„Wir identifizierten ein Auswahlverfahren, das bereichert den Krebszellen fehlt genomische Instabilität“, sagte Zhang. „Das erklärt vielleicht auch das scheinbare Paradoxon, dass der erhaltene genomische Stabilität in ARID1A-mutierten Tumoren.“