Gewebe-Modell zeigt die Rolle der Blut-Hirn-Schranke bei Alzheimer
Beta-amyloid-plaques, die Proteinablagerungen in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten, stören viele Funktionen des Gehirns und können töten Nervenzellen. Sie können auch Schäden an der Blut-Hirn-Schranke — den in der Regel engen Grenze, die verhindert, dass schädliche Moleküle in das Blut aus ins Gehirn.
MIT-Ingenieure haben jetzt entwickelt einen Gewebe-Modell, das imitiert die beta-amyloid-Effekte auf die Blut-Hirn-Schranke, und benutzte es, um zu zeigen, dass diese Schäden führen können Moleküle wie thrombin, eine Gerinnungsfaktoren, die in der Regel in die Blutbahn, das Gehirn zu gelangen und verursachen weitere Schäden an der Alzheimer-Neuronen.
„Wir waren in der Lage, klar zu zeigen, in diesem Modell, dass die amyloid-beta-abgesondert von der Alzheimer-Krankheit-Zellen kann tatsächlich beeinträchtigen Barriere-Funktion, und wenn das gestört ist, werden die Faktoren sezerniert in das Hirngewebe haben kann, dass die negativen Auswirkungen auf neuron Gesundheit“, sagt Roger Kamm, die Cecil und Ida Green Distinguished Professor für Mechanische und Biologische Engineering am MIT.
Die Forscher verwendeten auch das Gewebe-Modell, um zu zeigen, dass eine Droge, die Wiederherstellung der Blut-Hirn-Schranke können verlangsamen den Zelle Tod gesehen, in Alzheimer-Neuronen.
Kamm und Rudolph Tanzi, professor für Neurologie an der Harvard Medical School und Massachusetts General Hospital, sind die senior-Autoren der Studie, die im journal Advanced Science. MIT postdoc Yoojin Shin ist das Papier der führende Autor.
Barriere-Abbau
Die Blutgefäß-Zellen die Blut-Hirn-Schranke haben viele spezialisierte Proteine, die Ihnen helfen, zu bilden tight junctions — zelluläre Strukturen, die als eine starke Dichtung zwischen den Zellen.
Alzheimer-Patienten erleben oft, dass die Schäden im Gehirn, die Blutgefäße, verursacht durch beta-amyloid-Proteine, ein Effekt, bekannt als zerebrale amyloid-Angiopathie (CAA). Es wird angenommen, dass diese Schäden können schädliche Moleküle, um in das Gehirn leichter. Kamm entschieden, um dieses Phänomen zu studieren, und seine Rolle bei der Alzheimer-Demenz, durch die Modellierung von Gehirn und Blutgefäß-Gewebe auf einem mikrofluidischen chip.
„Was wir zu tun versuchten war von Beginn an generieren ein Modell, das wir verwenden könnten, um zu verstehen, die Wechselwirkungen zwischen der Alzheimer-Krankheit Nervenzellen und das Gehirn, Gefäßsystem,“ Kamm sagt. „Angesichts der Tatsache, dass es bisher so wenig Erfolg in der Entwicklung von Therapeutika, die wirksam sind gegen die Alzheimer-Krankheit, gab es eine größere Aufmerksamkeit für die CAA in den letzten paar Jahren.“
Seinem Labor begann die Arbeit an diesem Projekt vor einigen Jahren, zusammen mit Forschern an MGH, die hatte entwickelt, Neuronen zu produzieren große Mengen von beta-amyloid-Proteine, ebenso wie die Gehirnzellen von Alzheimer-Patienten.
Leitung von Shin, die Forscher entwickelte eine Methode, um zu wachsen diese Zellen in einem Mikrofluidik-Kanal, wo Sie produzieren und sezernieren die beta-amyloid-protein. Auf dem gleichen chip, die in einem parallelen Kanal, der Forscher wuchs Gehirn-Endothel-Zellen, das sind Zellen, die Blut-Hirn-Schranke. Ein leerer Kanal getrennt den beiden Kanälen, während jeder Gewebetyp entwickelt.
Nach 10 Tagen Wachstum der Zellen, die Forscher Hinzugefügt, Kollagen zu den zentralen Kanal zwischen den beiden Gewebetypen, die es erlaubt, Moleküle diffundieren aus einem Kanal in den anderen. Sie fanden heraus, dass innerhalb von drei bis sechs Tagen, beta-amyloid-Proteine abgesondert von Neuronen begann, sich in die endothelialen Gewebe, was dazu führte, die Zellen werden leakier. Diese Zellen zeigten auch einen Rückgang der Proteine, bilden tight junctions und eine Zunahme der Enzyme, die zum Abbau der extrazellulären matrix, die normalerweise umgibt und unterstützt die Blutgefäße.
Als Folge der Störung in der Blut-Hirn-Schranke, thrombin konnte auf pass von Blut fließt durch die undichte Gefäße in den Alzheimer-Neuronen. Hohe Konzentrationen von thrombin kann Schaden Neuronen und führen zum Zelltod.
„Wir waren in der Lage zu zeigen, diese bidirektionale Signalisierung zwischen Zelltypen und wirklich verfestigen sich die Dinge, die gesehen hatte, die zuvor im Tierversuch, sondern reproduzieren Sie in einem Modell-system, das wir kontrollieren können, mit viel mehr Details und bessere treue“, sagt Kamm.
Das Stopfen des Lecks
Die Forscher testeten zwei Medikamente, die zuvor gezeigt worden, um zu verfestigen die Blut-Hirn-Schranke in einfacher Modelle von endothelialen Gewebe. Diese beiden Medikamente sind von der FDA zugelassen zur Behandlung von anderen Bedingungen. Die Forscher fanden heraus, dass eines dieser Medikamente, etodolac, sehr gut gearbeitet, während der andere, beclomethasone, hatten wenig Wirkung auf die Undichtigkeit in Ihrer Gewebe-Modell.
Im Gewebe wird die Behandlung mit etodolac, die Blut-Hirn-Schranke wurde enger, und Neuronen, die überlebensrate verbessert. Die MIT und MGH-team arbeitet jetzt mit einem drug discovery Konsortium zu suchen, andere Drogen, die möglicherweise in der Lage sein, die Wiederherstellung der Blut-Hirn-Schranke bei Alzheimer-Patienten.
„Wir nutzen diese Plattform, um Bildschirm für Drogen, die gekommen sind, aus dem ganz einfachen single-cell-screens, die wir jetzt brauchen, um zu überprüfen, die in ein Komplexes system,“, sagt Kamm. „Dieser Ansatz könnte bieten eine neue mögliche form der Alzheimer-Behandlung, vor allem angesichts der Tatsache, dass so wenige Behandlungen wurden gezeigt, um wirksam zu sein.“
Finanziert wurde die Forschung von der Heilung der Alzheimer-Fonds und der JPB Foundation.