Die Aufrechterhaltung Regal-stabil Drogen: das Neue Modell beschreibt die phase der Trennung, die Beute Antikörper-Lösungen
Ein neues mathematisches Modell beschreibt, wie hoch konzentrierten Antikörper-Lösungen getrennt in verschiedene Phasen, ähnlich wie ein öl und Wasser-Gemisch. Diese Trennung kann verringern die Stabilität und Haltbarkeit von einige Medikamente, die Verwendung von monoklonalen Antikörpern, darunter einige zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Krebs. Ein team von Wissenschaftlern von der Penn State und MedImmune, LLC (jetzt AstraZeneca) untersucht die Thermodynamik und Kinetik, die Beziehungen zwischen Temperatur -, Energie -, und die Preise von chemischen Reaktionen das Phänomen, das sich mithilfe einer innovativen Methode, die ermöglicht die schnelle Untersuchung mehrerer Proben auf einmal. Ein Papier beschreibt Ihr Modell erscheint Juli 22, 2019, die in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.
Viele Medikamente heute sind, werden als Feststoff und gelöst in IV-Beutel für die Auslieferung an Patienten, aber die Pharma-Industrie hat sich gegenüber Drogen, die gespeichert werden können als Flüssigkeiten und bestimmten über eine Aufnahme. Einige dieser Droge-Lösungen, wie jene zur Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen und einige Krebsarten, enthalten hohe Konzentrationen von monoklonalen Antikörpern — Proteine, die das Anhängen an fremde Substanzen in den Körper, wie Bakterien und Viren, das markieren Sie für die Zerstörung durch das Immunsystem des Patienten.
„Hoch konzentrierten protein-Lösungen können getrennt in verschiedenen Phasen, wie eine vinaigrette Salat-dressing Trennung in Schichten im Laufe der Zeit“, sagte Bradley Rogers, student der Chemie an der Penn State und der erste Autor des Papiers. „Phase separation ist einer der Wege, dass diese Drogen instabil und ungeeignet für die Verwendung. Die klassische Methode, um zu verstehen, dieser Prozess beinhaltet die Manipulation der Temperatur einer Probe über die Zeit. Wir verwendet ein Temperatur-gradient Mikrofluidik-Plattform, um schnell Blick auf viele Temperaturen gleichzeitig.“
Ein Antikörper-reiche Lösung beginnt als klare Flüssigkeit bei Raumtemperatur, sondern als die Lösung abkühlt, bewölkt Tröpfchen zu bilden beginnen. Im Laufe der Zeit, die die Tröpfchen auf dem Boden absetzen, mit verdünnter Flüssigkeit, die sich noch auf der Oberseite, so dass die Probe erscheinen klar. Das team verwendet ein innovatives Gerät, das schafft eine Reihe von Temperaturen über einem Temperaturgradienten und verwendet eine Technik namens dark-field imaging Messen, wie schnell dieser Prozess stattfindet. Dann wird das team berechnet eine Vielzahl von Parametern, um ein besseres Verständnis der Thermodynamik und Kinetik des Systems, einschließlich der Temperatur, bei denen Phasenübergänge auftreten, und die Menge der Energie, die es braucht, um zu gehen von einer phase zur nächsten-Aktivierung Energien.
„Wir haben beobachtet, dass die rate, mit der eine Lösung trennt sich in zwei Phasen hat eine seltsame Abhängigkeit von der Temperatur“, sagte Rogers. „Diese Beziehung ist viel komplizierter für die konzentrierten Antikörper-Lösungen, als es für andere Systeme. Wir verbrachten eine lange Zeit versucht, um Sinn der Daten, schließlich haben wir ein Modell entwickelt, das erklärt, was wir sehen.“
Das Modell beschreibt, wie Antikörper-Moleküle zusammen halten, wenn die Temperatur sinkt, bildet Tröpfchen, die wachsen, als zusätzliche Moleküle verbinden. Dieser reversible Prozess geschieht mehr und mehr schnell mit Abnehmender Temperatur, da die Lösung immer gesättigt mit kostenlosen Antikörper-Moleküle. Dann, wie die Lösung auch cool, Tröpfchen-stick auf andere Tröpfchen und auf dem Boden absetzen. Bei noch kälteren Temperaturen, die Lösung bildet ein gel und keine vollständige Trennung, auch im Laufe eines Monats.
„In einem einzigen experiment können wir visualisieren die homogene klare Lösung, die trübe Lösung als Tröpfchen zu bilden beginnen, die phase-Flüssigkeit getrennt, und das gel,“ sagte Paul Cremer, J. Lloyd Huck-Stuhl in Naturwissenschaften an der Penn State und leitende Autor des Papiers. „Die bisherigen Forschungsarbeiten beschrieben, die diese verschiedenen Zustände, und unser Modell beschreibt die Mathematik-und Temperatur-abhängige Kinetik hinter dem, was wir glauben, wird geschehen.“
Als Nächstes plant das Forscherteam, zu untersuchen, wenn Ihr Modell kann erklären, phase separation in anderen Systemen. Sie planen auch, um zu testen, ob die Parameter, die sich aus dieser Art von experiment kann Vorhersagen, Stabilität und Lagerfähigkeit der Therapeutika.
„Wenn diese Parameter können uns helfen, vorherzusagen, Stabilität und Haltbarkeit, sind möglicherweise wir in der Lage, wählen Sie besser Wirkstoffkandidaten“, sagte Rogers. „Wir können auch in der Lage, um zu bestimmen, die ideale Lösung Eigenschaften ein vielversprechender Kandidat um es stabil zu halten.“
Neben Rogers und Cremer, das research team umfasst Kelvin Rembert, Matthew Poyton, Halil Okur, Amanda Grünkohl, und Tinglu Yang an der Penn State und Jifeng Zhang von AstraZeneca. Die Arbeit wurde unterstützt von MedImmune LLC (jetzt AstraZeneca). Zusätzliche Unterstützung kam von der National Science Foundation.