Malerei ein umfassenderes Bild davon, wie Antibiotika töten: Machine learning zeigt Stoffwechselwege gestört durch die Medikamente, die neue Ziele zur Bekämpfung Widerstand

Die meisten Antibiotika arbeiten, indem Sie sich mit wichtige Funktionen wie DNA-Replikation, oder der Aufbau der bakteriellen Zellwand. Aber, diese Mechanismen stellen nur einen Teil der vollen Bild davon, wie Antibiotika wirken.

Eine neue Studie zu Antibiotika-action MIT-Forscher entwickelt eine neue machine-learning-Ansatz, um zu entdecken, einen zusätzlichen Mechanismus, die hilft, einige Antibiotika töten Bakterien. Dieser sekundäre Mechanismus beinhaltet die Aktivierung der bakterielle Metabolismus von nukleotiden, die die Zellen replizieren Ihre DNA.

„Es gibt dramatische Energie Anforderungen an die Zelle als ein Ergebnis des Drogen-stress. Diese energetischen Anforderungen erfordern eine metabolische Reaktion, und einige der metabolischen Nebenprodukte sind giftig und dazu beitragen, töten die Zellen,“ sagt James Collins, der Termeer Professor der Medizinischen Technik und Wissenschaft in der MIT-Institut für Medizintechnik und Wissenschaft (IMES) und das Department of Biological Engineering, und der senior-Autor der Studie.

Die Ausnutzung dieses Mechanismus könnte den Forschern helfen zu entdecken, dass neue Medikamente, die verwendet werden könnten, zusammen mit Antibiotika zu verbessern, Ihre Fähigkeit zu töten, sagen die Forscher.

Jason Yang, ein Eingabemethoden-Editoren wissenschaftlicher Mitarbeiter, ist der führende Autor des Papiers, das erscheint in der Mai-9 Ausgabe der Zelle. Andere Autoren zählen Sarah Wright, einer der letzten MIT MEng-Empfänger; Meagan Hamblin, einem ehemaligen Broad Institute research technician; Miguel Alcantar, ein MIT-student; Allison Lopatkin, IMES postdoc; Douglas McCloskey und Lars Schrubbers der Novo Nordisk Foundation Center für Biosustainability; Sangeeta Satish und Amir Nili, beide Absolventen der Universität von Boston; Bernhard Palsson, ein professor von Biotechnik an der Universität von Kalifornien in San Diego; und Graham Walker, ein MIT-professor der Biologie.

„White-box“ machine-learning

Collins und Walker studiert haben, die Mechanismen von Antibiotika-Aktion seit vielen Jahren, und Ihre Arbeit hat sich gezeigt, dass die Antibiotika-Behandlung neigt dazu, erzeugen eine große Menge von zellulärem stress, das macht riesigen Energiebedarf auf bakterielle Zellen. In der neuen Studie, Collins und Yang beschlossen, eine Maschine-learning-Ansatz, zu untersuchen, wie dies geschieht und was die Konsequenzen sind.

Bevor Sie begann, Ihre Computersimulationen, die Forscher durchgeführt Hunderte von Experimenten in E. coli. Sie behandelt die Bakterien mit einer der drei Antibiotika-ampicillin, ciprofloxacin oder gentamicin, und jeder Versuch, Sie auch Hinzugefügt eine von über 200 verschiedenen Metaboliten, darunter eine Reihe von Aminosäuren, Kohlenhydrate, Nukleotide (die Bausteine der DNA). Für jede Kombination von Antibiotika und Ihrer Metaboliten ermittelten Sie die Auswirkungen auf das überleben der Zellen.

„Wir haben eine vielfältige Reihe von metabolischen Störungen, so dass wir sehen konnten, die Auswirkungen von störenden Nukleotid-Metabolismus Aminosäure-Metabolismus, und andere Arten von metabolischen Teilnetzen“, erzählt Yang. „Wir wollten, grundsätzlich zu verstehen, welche bislang unbeschriebene Stoffwechselwege wichtig sein könnte für uns, zu verstehen, wie Antibiotika töten.“

Viele andere Forscher haben verwendet, machine-learning-Modelle zur Analyse von Daten aus biologischen Experimenten, durch die Ausbildung einen Algorithmus, um Vorhersagen zu generieren, basierend auf experimentellen Daten. Allerdings sind diese Modelle in der Regel „black-box“, was bedeutet, dass Sie nicht offenbaren die Mechanismen, die hinter Ihren Prognosen.

Zu das problem umgehen, das MIT-team hat einen neuartigen Ansatz, der Sie als „white-box“ machine-learning. Statt der Fütterung Ihre Daten direkt in eine Maschine-learning-Algorithmus, sondern zuerst lief es durch eine Genom-weite computer-Modell von E. coli-Stoffwechsels, die gewesen gekennzeichnet durch Palsson s lab. Dieses erlaubt Ihnen, zu generieren, die ein array von „metabolic states“ beschrieben durch die Daten. Dann, Sie gefüttert diese Staaten in einer machine-learning-Algorithmus, der in der Lage war, zu identifizieren, verbindungen zwischen den verschiedenen Staaten und zu den Ergebnissen der Antibiotika-Behandlung.

Da die Forscher bereits wusste, dass die experimentellen Bedingungen, die produziert jeder Staat, waren Sie in der Lage zu bestimmen, welche Stoffwechselwege waren verantwortlich für die höheren Ebenen der Zelle den Tod.

„Was wir zeigen ist hier, dass durch die Netzwerk-Simulationen zunächst die Daten zu interpretieren und dann mit den machine-learning-Algorithmus erstellen eines prädiktiven Modells für unsere Antibiotika-Letalität Phänotypen, die Elemente, die ausgewählt werden, indem das prädiktive Modell, sich selbst direkt anzeigen auf Wege, die wir auch schon in der Lage, experimentell zu überprüfen, das ist sehr spannend“, erzählt Yang.

Metabolischer stress

Dieses Modell ergab die neuartige Entdeckung, dass Nukleotid-Stoffwechsel, insbesondere den Stoffwechsel der purine wie Adenin, spielt eine wichtige Rolle bei der Antibiotika mit der Fähigkeit zu töten die bakteriellen Zellen. Antibiotische Behandlung führt zu zellulärem stress, der Zellen veranlaßt, zu laufen, auf niedrigen Purin-Nukleotide. Die Zellen, die Bemühungen zur Beschleunigung der Produktion dieser Nukleotide, die notwendig sind für das kopieren der DNA, die Ankurbelung der Zellen gesamten Stoffwechsel und führt zu einer Anhäufung von schädlichen Stoffwechsel-Nebenprodukte, können die Zellen zu töten.

„Wir glauben jetzt, was Los ist, dass in Reaktion auf diese sehr schweren Purin-Abbau, Abbau der Zellen wiederum auf Purin-Stoffwechsel, zu versuchen, damit umzugehen, aber Purin-Stoffwechsel selbst ist sehr energetisch teuer, und dies verstärkt die energetische Ungleichgewicht, dass die Zellen bereits vor“, berichtet Yang.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es möglich ist zu erhöhen die Wirkung von einigen Antibiotika durch die Bereitstellung von Ihnen zusammen mit anderen Arzneimitteln, die stimulieren, Stoffwechsel. „Wenn wir können, verschieben Sie die Zellen zu einer mehr energetisch belastenden Zustand und veranlassen die Zelle mehr metabolische Aktivität, dies könnte ein Weg sein, um potenzieren Antibiotika“, erzählt Yang.

Die „white-box“ Modellierung in dieser Studie könnte nützlich sein, zu untersuchen, wie verschiedene Arten von Drogen Auswirkungen auf Krankheiten wie Krebs, diabetes oder neurodegenerativen Krankheiten, sagen die Forscher. Sie sind jetzt mit einem ähnlichen Ansatz, zu untersuchen, wie die Tuberkulose überlebt Behandlung mit Antibiotika und wird drug-resistent.

Finanziert wurde die Forschung von der Defense Threat Reduction Agency, die National Institutes of Health, die Novo Nordisk Foundation, die Paul G. Allen Grenzen der Gruppe, der Broad Institute des MIT und Harvard, und der Wyss Institut für Biologisch Inspirierte Engineering.