Verlust eines DNA-Reparatur-system schafft eine einzigartige Schwachstelle bei vielen Krebsarten: Krebs-Zellen, die nicht reparieren können, einer bestimmten form von DNA-mutation, die sich stark abhängig von einzelnen Enzym zu überleben, die Schaffung einer neuen Möglichkeit für die Entwicklung von Medikamenten
Krebszellen passen sich potenziell tödliche Mutationen und anderen molekularen Störungen durch einstellen einer oder mehrerer anderer Gene, die die Aktivität in dem Prozess, der immer abhängig von Genen, die für Ihr überleben und Wachstum. Die daraus resultierende genetische Abhängigkeiten bereitstellen kann, die Ziele für die Entwicklung neuer Präzisionswaffen Drogen oder anderen Krebs-Behandlungs-Strategien.
Reporting in der Natur, Forscher von den Mitgliedern der Krebs Abhängigkeit Karte (DepMap) – Projekt an der Broad Institute des MIT und Harvard und dem Dana-Farber Cancer Institute beschreiben Sie eine solche Schwachstelle, die gemeinsam durch eine große Teilmenge von Darm -, Magen -, Endometrium-und Ovarialkarzinom-Zelllinien. Die gene in Frage, WRN, ergibt sich aus dieser Arbeit eine attraktive Entwicklung neuer Medikamente Ziel.
Die Zell-Linien mit dieser WRN Abhängigkeit alle Hafen eine genetische Funktion namens Mikrosatelliten-Instabilität (MSI). Diese Veranlagung zu einem ungezügelten mutation ist nur auf Krebszellen, und die Ergebnisse durch die Aufspaltung einer der Zellen “ bedeutet für die Reparatur beschädigter DNA (ein Mechanismus namens mismatch-Reparatur). Etwa 15 Prozent der Darmkrebs, 22 Prozent von Magen-Krebs, 20 bis 30 Prozent von Endometrium-Karzinomen und 12 Prozent der Eierstock-Krebs diagnostiziert werden jedes Jahr fehlen mismatch-Reparatur und tragen die Handschrift von MSI.
„Wir hoffen, dass unsere Arbeit fördern die Entwicklung von WRN-Inhibitoren für die MSI-Tumoren“, sagte co-senior-Autor und DepMap associate director Francisca Vazquez von der Breite, die, zusammen mit co-erstautoren Edmond Chan des Breiten der Krebs-Programms und Dana-Farber und Tsukasa Shibue der Breite, und die Breite assoziiertes Mitglied und Dana-Farber Magen-Darm-Onkologen Adam-Bass, der die Studie leitete.
TRACKING-INSTABILITÄT
Ärzte können behandeln, die etwa die Hälfte aller Krebserkrankungen mit MSI mit checkpoint-Inhibitoren (Therapien, die helfen, den Angriff des Immunsystems Tumorzellen). Suche nach Möglichkeiten, um die Verbleibende Hälfte, die Forschungs-team gefragt, ob der Verlust des mismatch-Reparatur-Aktivität, führt zu MSI fördern könnten einzigartigen genetischen Abhängigkeiten innerhalb von Tumorzellen.
„Es gibt zwar zu Recht enorme Begeisterung für die Immuntherapie bei MSI Krebsarten, die diese Medikamente haben nicht das problem behoben,“ Bass sagte. „Es ist immer noch ein echter Bedarf für neue Medikamente für diejenigen, die reagieren entweder gar nicht auf die Immuntherapie, Widerstand entwickeln oder zu stoppen diese Medikamente aufgrund der Toxizität.“
Das team wandte sich an zwei genome-scale-dependency-datasets: a CRISPR-Cas9-gen-knockout-dataset aus der DepMap Projekt, und eine RNA-Interferenz (RNAi) gene-silencing-set erzeugt durch Projekt-LAUFWERK (eine initiative der Novartis Institut für Biomedizinische Forschung). Die beiden Datensätze erzeugt worden waren, die durch individuell zu brechen oder zum schweigen Tausende von Genen in Krebs-Zelllinien und der Messung der daraus resultierenden Auswirkungen auf das überleben der Zelle.
Unter den 517 Krebs-Zell-Linien enthalten in DepMap das dataset und die 383 im LAUFWERK ist, das team identifiziert 51 eingestuft als die MSI, weitgehend repräsentieren die vier MSI-anfällig Tumorarten oben erwähnt. Basierend auf Ihren CRISPR-und RNAi-screens, das team fand heraus, dass 73 Prozent der MSI-Linien waren davon abhängig, WRN. Dagegen WRN Verlust hatte relativ wenig Wirkung auf die nicht-MSI-Krebs Zell-Linien.
„Diese Studie ist ein Beispiel dafür, wie die Einbindung unseres grundlegenden Verständnisses der zellulären Prozesse, die zugrunde liegenden Krebs mit neuen Technologien, die es uns ermöglichen, systematisch Inaktivierung von Genen in Krebs-Modellen können führen, um die Identifikation von vielversprechenden therapeutischen Hypothesen,“ Bass notiert.
Stärkung Ihrer Zell-Linie Ergebnisse, das team fand heraus, dass Sie auch dramatisch verlangsamen das Wachstum von MSI-Karzinomen in Mäusen durch silencing WRN Ausdruck. Sie bestätigte auch WRN-Abhängigkeit bei einem Patienten-abgeleiteten organoid-Modell von MSI Darmkrebs.
In einem ergänzenden Papier-auch veröffentlicht in der Natur, ein team, geleitet von den Forschern vom Wellcome Sanger Institute im Vereinigten Königreich, die die ähnlichen dependency mapping-Experimente entdeckte auch eine starke Abhängigkeit von WRN in MSI-Krebs Zell-Linien, die weitere Unterstützung von WRN als ein vielversprechendes drug target. Ein Biotechnologie-Unternehmen, Ideaya, hat auch genutzt DepMap Daten zu initiieren Studien über WRN in MSI-Tumoren und hat berichtet, dass Daten validieren die DepMap team die Ergebnisse.
DAS POTENZIAL FÜR TARGETABILITY
WRN kodiert für eine Helikase, ein Enzym, das hilft, die Zellen zu kopieren oder Lesen-DNA durch abwickeln und entpacken der Genom-die Doppel-helix. Warum Krebszellen verlieren mismatch-Reparatur werden abhängig von WRN ist noch nicht klar. Noch ist der Verlust von mismatch-repair allein zu sein scheinen genug, um Krebs-Zellen zu hängen, WRN. Wenn Sie das team reaktiviert den Mechanismus in MSI-Krebs-Zellen, wurden Sie weniger abhängig von WRN, aber nicht verlieren Ihre Abhängigkeit völlig.
Keine Medikamente, die derzeit vorhanden sind, die Sie angreifen, WRN – Helikase direkt, aber es sollte ein attraktives Ziel. Gesunde, genetisch stabile Zellen sind in der Lage zu widerstehen, die seinen Verlust sehr leicht, was darauf hindeutet, dass die Medikamente blockieren das Enzym vorwiegend Auswirkungen Krebszellen abhängig von WRN und lassen gesunde Zellen relativ unversehrt. Und während die vererbten Verlust von WRN führt zu einer Erkrankung namens Werner-Syndrom, dauert es Jahrzehnte, bis die Symptome auftreten. Dies deutet darauf hin, dass sich mit WRN auf einer Krebs-Behandlung Zeitskala sollte machbar sein.
Darüber hinaus hat das team festgestellt, dass der MSI-Signatur (die kann beurteilt werden mit Hilfe eines Tests, die bereits in der Klinik) könnte als eine wirksame biomarker für Tumoren, die möglicherweise anfällig für solche Medikamente.
„Das ist im Prinzip WRN Abhängigkeit sollte targetingfähig werden“, sagte Vazquez. Seine „protein-Produkt besitzt enzymatische Aktivität und Websites, auf denen kleine Moleküle binden konnte. Es wäre nicht trivial, um es als Ziel, und wir müssen untersuchen, ob es möglich ist, zu entwickeln-Inhibitoren, wäre für Sie spezifischen und verlassen würde ähnliche Enzyme allein, es sollte aber möglich sein.
„Wir sind zuversichtlich, dass diese Erkenntnisse Funken Aufregung unter anderen wissenschaftlichen und drug discovery-teams, und dass wir helfen können, voranzubringen, eine Behandlung, die einen Unterschied in der Patienten,“ fuhr Sie Fort. „Und mehr breit, diese Ergebnisse illustrieren, wie ein Krebs Abhängigkeit anzeigen können helfen, therapeutische Ziele und beschleunigen die Entwicklung von Präzisions-Krebsmedizin.“
EINE INTERNATIONALE ANSTRENGUNG
Mapping der Abhängigkeiten von Krebserkrankungen ist eine internationale Anstrengung mit dem Breiten Institut und dem Sanger-Institut. Die Forscher haben das Ziel, die Brücke, die translationale Lücke, die es zwischen Sequenzierung und die Bereitstellung von Präzisions-Medizin, die viele Krebs-Patienten. Gene, die entscheidend sind, um eine Krebs-überlebens darstellen-Abhängigkeiten: Schwachstellen, dienen als Ziele für die Entwicklung neuer Therapien oder die Wiederverwendung von bestehenden. Die Zuordnung dieser Abhängigkeiten ist unerlässlich, um die Herstellung von Präzisions-Krebs-Medizin ist eine Realität.
Auf die Breite, die DepMap Projekt bringt Forscher von der Krebs-Programm-Projekt Achilles und Krebs Data-Science-teams, das Institut für Genetische Störung-Plattform, und anderen Gruppen zusammen, um systematisch zu identifizieren genetischen Abhängigkeiten über Hunderte von Krebs-Zelllinien unter Verwendung Genom-weiter RNAi-und CRISPR-basierte Bildschirme. Gerade in den letzten 18 Monaten haben Forscher verwendet DepMap Daten:
- Identifizierung neuer drug Entwicklungsmöglichkeiten in Neuroblastom (eine aggressive kindheit nerve tumor);
- zeigen, wichtige Abhängigkeiten in malignen rhabdoid-Tumoren, bestimmte Lungentumoren, und chordomas (eine Familie der seltenen Knochentumoren); und dabei neue Erkenntnisse, wie protein-komplexe Netzwerke-Funktion in Krebszellen.
„Die DepMap hat aktiv entwickelt web-Portale, damit andere nutzen diese Daten vor der Veröffentlichung“, sagte Bass. „Diese frei verfügbaren tools ermöglichen diejenigen, die in der akademischen und industriellen Krebsforschung, um vorwärts zu bewegen, schneller auf Feststellungen wie WRN Abhängigkeit.“
„Wir müssen lernen, wie zu Lesen, aus den molekularen Daten von einem tumor und, von, dass, wissen, welche Arten von Behandlungen sind, zur Arbeit zu gehen, bestimmten Patienten,“ sagte Breit chief scientific officer und Krebs-Programm-Direktor Todd Golub. „Wir können dies in einigen Fällen nun, aber für die meisten Patienten ist dies noch nicht möglich. Der Krebs Abhängigkeit Karte soll dies möglich machen.“