Fatal Bremsen Versagen: der Tumorentstehung im Dickdarm
Zwei Gene, die normalerweise zusammenarbeiten, um zu unterdrücken, die Entwicklung von Darmkrebs. Ihre kombinierte Verlust der Tumorentstehung begünstigt und stimuliert die Bildung von Metastasen.
Darmkrebs kann erfolgreich behandelt werden, indem die chirurgische Resektion, wenn die Krankheit bereits diagnostiziert, nachdem die Darstellung des primären Tumors. Allerdings, wenn die Krankheit weiter fortschreitet, die metastatischen Tumoren, die entstehen, sind die häufigste Todesursache bei Patienten mit dieser Art von Krebs. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die den Prozess der Metastasierung bei diesen Patienten ist daher von entscheidender Bedeutung für die Bemühungen um die Verbesserung der überlebensraten.
Der Tumorentstehung im Dickdarm resultiert im wesentlichen aus dem Verlust der Funktion von spezifischen tumor-suppressor-Gene. Diese Gene Kodieren für Faktoren, die dienen als Bremsen tumor-Wachstum durch Steuerung der rate der Zellteilung und das überleben in der das Epithel in dieser region des Magen-Darm-Trakt. Darüber hinaus p53 und miR-34a hemmt die migration und invasion von Tumorzellen und damit verhindern, dass die Bildung von Metastasen. Ein team unter der Leitung von Heiko Hermeking, Professor für Experimentelle und Molekulare Pathologie an der LMU, hat festgestellt, dass in 50% der Fälle, in denen Metastasen entwickeln, die Gene, die code für das protein p53 und der mikrorna miR-34a inaktiviert werden. Um zu verfolgen, die Konsequenzen dieser zweifachen Inaktivierung, Sie inaktivierten Genen in einem Mausmodell für Darmkrebs, und identifizierte Signalwege, die möglicherweise dienen als effektive Wirkstoff-targets für die Behandlung der Krankheit. Ihre Ergebnisse erscheinen in der Zeitschrift Gastroenterology. Die Studie zeigt, dass „der kombinierte Verlust der beiden Gene, die im Zusammenhang mit einem plötzlichen Anstieg in der Häufigkeit und Größe von Darm-Tumoren, und eine Zunahme Ihrer Neigung zu dringen in umliegende Gewebe und Samen Metastasen“, sagt Heiko Hermeking.
Diese Ergebnisse demonstrieren, dass die zwei Gene, die normalerweise Funktion als Unterdrücker der Kolon-Karzinogenese untersucht. In der Tat, Hermeking und seine Kollegen zeigen, dass Sie gemeinsam handeln, um hemmen die Aktivierung der Signalwege, die zur Förderung des überlebens und stimuliert die Invasivität von Tumorzellen. So ist die microRNA miR-34a hemmt die Produktion des proteins IL-6R. IL-6R ist ein Zell-Oberflächen-rezeptor, wird aktiviert durch die Bindung des zytokins interleukin-6 (IL-6), die synthetisiert und freigesetzt von Zellen in der Nähe des Tumors (der so genannte tumor-stroma). Die Interaktion zwischen den beiden Proteinen aktiviert, was wird als epitheliale-zu-mesenchymale transition (EMT).
Die EMT verwandelt Epithelzellen, die normalerweise aneinander haften, bilden planare Zelle sheets, in mobile mesenchymale Zellen, die die primäre Mediatoren für die Entstehung von Metastasen. Darüber hinaus gleichzeitigen Verlust von p53 und miR-34a aktiviert die Produktion des proteins PAI1, die wiederum stimuliert das Wachstum von primären Tumoren und auch Ihre invasion. In Ihrer experimentellen Maus-Modell, die LMU-Forscher konnten zeigen, dass therapeutische Inaktivierung des IL-6R/STAT3 und PAI1 Signalwege hemmt das Tumorwachstum und die Bildung von Metastasen bei Darmkrebs verloren haben, p53 und miR-34a-Funktion. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass der IL-6R/STAT3 und PAI1 Signalwege bieten vielversprechende targets für die Entwicklung neuer Medikamente für die Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarm-Krebs-Patienten. Sie planen, untersuchen diese Möglichkeit in den weiteren Studien.