Tau-vermittelte RNA-splicing Fehler verbunden mit der Alzheimer-Krankheit

Eine kooperative Studie, veröffentlicht heute in der Zeitschrift Cell Reports liefert den Nachweis für eine neue molekulare Ursache für die neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit. Die Studie, geführt von Forschern an Baylor-College von Medizin und von Jan und Dan Duncan Neurological Research Institute an der Texas-Kinderklinik integriert Daten aus dem menschlichen Gehirn-Autopsie-Proben und Fruchtfliegen zu zeigen, ein Roman mechanistische Verknüpfung zwischen den Veränderungen in den RNA-Spleißen und tau-vermittelter neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit.

„Zellen führen Ihre Funktionen durch die Produktion bestimmter Proteine kodiert, die in Ihren Genen. Produzieren Proteine, die Gene in der DNA codiert werden zunächst transkribiert in RNA-Moleküle, die anschließend in Proteine übersetzt werden,“ sagte entsprechenden Autor Dr. Joshua Shulman, associate professor für Neurologie, Neurowissenschaften und molekulare und Humangenetik am Baylor und Ermittler an der Jan und Dan Duncan Neurological Research Institute.

In dieser Studie, Shulman und seine Kollegen untersuchten einen molekularen Mechanismus namens RNA-Spleißen, die beteiligt ist in der Produktion von Reifen RNA-Moleküle notwendig sind, zu produzieren, zu arbeiten-Proteine. Sie sah in der Möglichkeit, die Aggregate des tau-proteins innerhalb der Neuronen, ein wichtiger marker der Alzheimer-Krankheit gestört RNA-Spleißen.

„Veränderungen im RNA-Spleißen bekannt sind beteiligt in der Entwicklung einiger neurodegenerative Bedingungen, wie die Spinale Muskelatrophie und die Amyotrophe Lateralsklerose. Aber, bis jetzt, Ihre Rolle in der Alzheimer-Krankheit wurde nicht untersucht im detail,“ Shulman sagte.

Die Durchführung der RNA-Spleißen, die Zellen verwenden, die spliceosomal-Komplex, ein multiprotein zelluläre Maschinen, die koordiniert die Produktion von Reifen RNA-Moleküle. RNA-Spleißen ist eine der wichtigsten Möglichkeiten, durch die Organe produzieren unterschiedliche Zelltypen, von denen jeder führen Sie spezielle Funktionen und ist besonders kritisch zu generieren, die zelluläre Vielfalt und Komplexität des menschlichen Gehirns. Geringfügige Störungen bei der Montage und/oder die Funktion des spliceosome sind vorhergesagt zu erbringen Gehirn Zellen anfällig für degeneration und vorzeitigen Tod, besonders bei älteren Menschen.

Aktuelle Studien mithilfe von post-mortem menschlichen Hirngewebe zeigen, dass mehrere Komponenten des spliceosomal komplexe binden können und co-Aggregat mit neurofibrilläre tau-tangles. In der aktuellen Studie, die Forscher begannen, indem Sie overexpressing toxischen tau in der Taufliege als Modell um zu testen, ob spliceosome-tau-Wechselwirkungen verursachen neurodegeneration.

„Durch genetische Interaktionen und funktionelle assays, Yi-Chen Hsieh und Caiwei Guo, Diplom-Studenten in meinem Labor, identifiziert mehrere spliceosomal Gene vermittelte tau-Giftigkeit,“ Shulman sagte.

Da viele spliceosomal Proteine vorhanden waren, die in niedrigen Niveaus in den Neuronen von Fliegen overexpressing toxischen tau, die Forscher vorgeschlagen, dass die tau-Aggregate, die entweder gestört ordnungsgemäße Montage des spliceosome oder maskiert wichtige Komponenten im Zytoplasma, Weg von der Aktions-Website in den Zellkern. Dieses Modell wurde weiter unterstützt durch Experimente, in denen fliegt Ausdruck der toxischen tau gefunden zu haben, die globalen Störungen im RNA-Spleißen, die führte zu tausenden von fehlerhafter RNA.

Die Analyse von spezifischen Spleißen Fehler, die auftreten, mit der geringen Häufigkeit in großen Datenmengen ist eine zeitaufwendige und schwierige Aufgabe. Für die Durchführung dieser Analyse, Shulman und seine Kollegen arbeitete mit computational Wissenschaftler im Labor von Dr. Zhandong Liu, associate professor für Pädiatrie-Neurologie an Baylor und auch ein Privatdetektiv bei der Jan und Dan Duncan Neurological Research Institute, um diesen Prozess zu automatisieren.

„Die Identifizierung und Klassifizierung der spezifischen Spleißen Fehler stellte sich heraus, ziemlich schwierig. Aktuelle computational tools, die analysieren, RNA-Sequenzierung Datensätze in der Regel filtern jede änderung, die nicht mit der normalen RNA-splicing-Muster. Wir hatten speziell Aussehen in diesem „junk-material“ Muster zu erkennen, die von bestimmten splicing-Fehler“,“ Liu sagte.

Für diese Studie, Dr. Hari Krishna Yalamanchili, ein postdoctoral fellow in der Liu lab, geändert CrypSplice, ein Roman computational Werkzeug, das er entwickelt hatte früher die Durchführung von in-depth-Analyse von Spleißen Fehler, die entdeckt eine Verbindung zwischen der tau-tangles und eine Erhöhung in einer bestimmten Art von Spleißen Fehler.