Verbessertes Verständnis der Pathologie von Zwergwuchs führen kann, um neue Therapie-targets

Pseudoachondroplasia (PSACH) ist eine schwere geerbt Verzwergung Zustand, charakterisiert durch unverhältnismäßig kurze Statur, gelenklaxität, Schmerzen, und früh einsetzende osteoarthritis. In PSACH, eine genetische mutation führt zu Abnormer Speicherung von Knorpel-oligomere matrix protein (COMP) innerhalb der endoplasmatischen Retikulum (ER) der Knorpel-produzierenden Zellen (Chondrozyten), was stört die Funktion und die Lebensfähigkeit der Zellen. In einem Bericht im American Journal of Pathology, Ermittler beschreiben, wie dieses protein die Akkumulation der Ergebnisse in „ER-stress“ und initiiert eine Vielzahl von pathologischen Veränderungen. Diese Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten zur Behandlung von PSACH und anderen ER-stress-Bedingungen.

„Dieses ist die erste Studie, die Verknüpfung von ER-stress auf die Mitte 1 protein (MID1), ein Mikrotubuli-STABILISATOR, erhöht mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) – signaling in Chondrozyten und anderen Zelltypen. Dieser Befund hat erhebliche Auswirkungen auf zelluläre Funktionen einschließlich der autophagie -, protein-Synthese, und möglicherweise die zelluläre Lebensfähigkeit. Diese Ergebnisse neue therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren, die für diesen pathologischen Prozess in einem breiten Spektrum von ER-stress-Erkrankungen wie Typ-2-diabetes, Alzheimer-Krankheit und Tuberkulose“, erklärt Karen L. Posey, PhD, Department of Pediatrics, McGovern Medical School an Der University of Texas Health Science Center in Houston (UTHealth), Houston, TX, USA.

PSACH Symptome in der Regel erkannt werden, beginnend bei zwei Jahren. Patienten mit PSACH haben eine normale Intelligenz und kraniofaziale Besonderheiten. PSACH ist verursacht durch Mutationen in dem gen codiert, die Knorpel-oligomere matrix protein (COMP). ER stress tritt auf, wenn abnorme (ungefaltete oder fehlgefaltete) COMP (MT-COMP) sammelt sich in der rauhen endoplasmatischen Retikulum von Chondrozyten. Raue ER, ist der Anteil der ER-Anzeige Ribosomen, das Netzwerk von membranösen Tubuli, die innerhalb der Zellen assoziiert mit protein-und lipid-Synthese und den export.

In früheren Studien, Dr. Posey und Ihre Kollegen haben untersucht, Chondrozyten-Pathologie, in der Wachstum Platten der Zwerg Mäuse, express-MT-COMP, in kultivierten Ratten-Chondrosarkom (RCS) – Zellen exprimieren den menschlichen MT-COMP, sowie in kultivierten Knorpel-Knötchen von PSACH-Patienten. Die Mäuse replizieren viele der klinischen Merkmale und Chondrozyten-Pathologie bei Patienten berichtet, die mit PSACH.

In der aktuellen Studie zeigten die Forscher erhöhte Konzentrationen von MID1-protein in Chondrozyten aus dem mutierten Zwerg-Mäusen als auch in den Zellen von menschlichen PSACH-Patienten. Sie fand auch, dass ER-stress-induzierende Drogen stieg MID1-Signalisierung, obwohl oxidativen stress nicht.

Die up-regulation der MID1 verbunden war mit einer erhöhten mTORC1-signaling in der Wachstum Platten der Zwerg Mäuse. Rapamycin verringerte intrazelluläre retention von MT-COMP und sank mTORC1-signaling. Der mTOR-Signalweg aktiviert, bei verschiedenen zellulären Prozessen (z.B. der Tumorentstehung und der Angiogenese, insulin-Resistenz, die adipogenese und T-Lymphozyten-Aktivierung) und ist falsch reguliertes bei Erkrankungen wie Krebs und Typ-2-diabetes.

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass MID1, mTORC1 Signalisierung, das Mikrotubuli-Netzwerk, die protein-Synthese, die Entzündung und die autophagie bilden eine komplexe, facettenreiche Antwort auf die protein-Akkumulation in der ER bei der Zollabfertigung Bemühungen scheitern und MID1 kann als pro-survival factor.

In dieser Studie wird aspirin und resveratrol normalisierte Werte von MID1 und mTORC1-signaling in Wachstum Platte Chondrozyten von Zwerg-Mäusen. Die Forscher schlagen daher vor, dass eine Kombination von rapamycin mit anti-entzündliche Medikamente können nützlich sein, wenn Nebenwirkungen können kontrolliert werden.

„Unsere Arbeit identifiziert mögliche neue Behandlungs-Pfade für PSACH, sowie anderen üblichen Bedingungen wie Typ-2-diabetes, Alzheimer und Krebs, alle von denen ER stress“, ergänzt Dr. Posey. „Wir glauben, dass ER stress-Reduktion Therapeutika spielen eine wichtige Rolle in der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten.“