Droge ‚Bibliothekar‘ entdeckt neue Verbindung, die möglicherweise vereiteln Allgemeine Chirurgie Komplikation

In einer strategischen Suche, Johns Hopkins Wissenschaftler erstellt, gebastelt und eine Bibliothek mit 45.000 neue verbindungen, die chemischen Elemente weit verbreitet Immunsystem suppressants, und sagen, Sie fanden eine, die möglicherweise verhindern, dass reperfusionsschaden, eine Gewebe-schädigenden und häufige Komplikation der Operation, Herzinfarkt und Schlaganfall.

Die Johns Hopkins-team nannte seine neu entdeckte Verbindung rapadocin und hat Patente eingereicht, die auf ihn und seine Familie von 45.000 chemischen cousins und Cousinen. Es hat auch eine Lizenz für die Drogen zu Baltimore-basierte Biotech-Firma Rapafusyn Pharmaceuticals, zuletzt als co-gegründet von der Studienleiterin Jun O. Liu, Ph. D., ein professor von Pharmakologie und Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine. Die Forscher warnen, dass jede Kommerzialisierung oder klinischen Anwendung des Medikaments zu erwarten erhebliche weitere Sicherheits-und nutzen-Studien in Menschen.

Ein Bericht über die Methode, die zum erstellen und identifizieren rapadocin, sowie Labor-tests in Mäusen, die mit reperfusion Verletzungen in die Nieren erschienen Dez. 10 in Nature Chemistry.

„Reperfusion Verletzungen sind eine häufige Komplikation nach der Operation, vor allem bei älteren Menschen“, sagt Liu, der betreut eine Bibliothek mit tausenden der weltweit ständig gebrauchten Medikamente überhöht an der Johns-Hopkins-Medikament-Bibliothek.

Die Verletzung tritt auf, wenn, nach der Operation, ärzte-release-Klemmen an Blutgefäßen und ein Anstieg des oxygenierten Blut fließt zurück in den Geweben, die vorübergehend waren, sind verhungert. Die Welle von Blut, die kann Schock die Gewebe verursacht Entzündung und Organschäden. Die Bedingung kann auch passieren, wenn verstopfte Arterien geöffnet sind, nachdem Herzinfarkte und Schlaganfälle. Derzeit gibt es eine Reihe von Medikamenten untersucht, um zu behandeln reperfusion Verletzungen, und einige Behandlungen, wie Blutverdünner und entzündungshemmende Medikamente, kann leicht effektiv für bestimmte Arten der Erkrankung.

Zu finden ist die neue Droge, Liu, die co-leitet die Krebs-Chemischen und Strukturellen Biologie-Programm an der Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, erinnerte sich an seine Postdoc-Ausbildung Jahren studiert, wie sich eine Droge namens rapamycin funktioniert. Im wesentlichen, es unterdrückt das Immunsystem und wird Häufig verschrieben, um Nieren-Transplantation Patienten zu verhindern Ablehnung Ihrer neuen Organe.

„Ich habe immer gedacht, dass rapamycin hatte interessante Qualitäten“, sagt Liu. „Es ist sehr stabil und die Zellen absorbieren können hohe Mengen davon, besonders wegen seiner chemischen Struktur.“

Chemisch, rapamycin und einem anderen Immunsuppressivum Medikament, genannt FK506, enthalten eine einzigartige Gerüst bildet fast die Hälfte des Rings. Dass die Hälfte des Ringes, genannt die FKBP-bindende Domäne, ist nahezu identisch zwischen den beiden Drogen, und die andere Hälfte, die sogenannten Effektor-Domäne, ist einzigartig für jeden von Ihnen. Die FKBP-bindende Domäne von den Drogen, die ihm eine Reihe von Vorteilen, einschließlich der Stabilität und bessere Verteilung im ganzen Körper. Die Effektor-Domäne ist das, was jeder macht, drug-target ein anderes protein um das Immunsystem zu unterdrücken oder hemmen das Wachstum von Krebszellen.

Inspiriert durch die einzigartige Chemische Architekturen von rapamycin und FK506, Liu fragte sich, ob es möglich war zu bauen, ähnlich wie ringförmige Moleküle durch austauschen der Effektor-Domäne von rapamycin und ersetzen Sie es mit neuen Bausteinen zum Ziel, anderen Proteine, die in menschlichen Krankheiten.

So zu tun, Liu und sein team aus mehr als 45.000 Kombinationen von verbindungen, die mit einer FKBP-bindende Domäne und verschiedenen Effektor-Domänen. „Wir hätten viele weitere Kombinationen, sondern nur eine bestimmte Menge von Ressourcen, um mit zu arbeiten“, erinnert sich Liu.

Liu und sein team gliedert sich der riesige pool von 45.000 verbindungen in der 3.000 kleineren Gruppen und getestet jede Gruppe für diejenigen, blockiert eine Chemikalie Weg im Zusammenhang mit der reperfusion Verletzungen.

Dass Weg ist, ein pump-system genannt equilibrative Nukleosid-transporter -, oder HNO, die die Transporte ein Molekül namens Adenosin eine wichtige biologische messenger in der Zelle. Gewebe, ausgehungert, für Sauerstoff produzieren große Mengen von Adenosin. Adenosin schützt die Zellen vor Schäden, indem Sie mit Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen. Um zu Steuern, wie viel und wie lange Adenosin-Verbindung mit seinem rezeptor, können die Zellen dämpfen die Aktivität von Adenosin durch schlucken in die Zelle durch den HNO-transporter. „Das Ziel ist es also zu halten Adenosin außerhalb der Zelle mehr zu behandeln reperfusion Verletzungen“, sagt Liu.

Halten Adenosin außerhalb der Zelle, die die Wissenschaftler suchten nach Substanzen, blockiert ENT-Aktivität und gehalten, die meisten Adenosin außerhalb der Zellen, um seine Gewebe-schützenden Effekt so lange wie möglich. Eine Verbindung stieg an die Spitze der Ihre Experimente, und Sie nannten es rapadocin.

In Laborstudien von 25 Mäusen injizierten die Wissenschaftler Sie mit rapadocin, entfernt von Ihren Nieren und klemmte die andere für 45 Minuten; 24 Stunden später, Sie abgetastet, Ihr Blut für die Ebenen von Kreatinin und Stickstoff, die Marker der reperfusion Verletzungen.

Die Tiere gegeben rapadocin hatte ein Drittel weniger Kreatinin (0.4 Milligramm pro Deziliter verglichen mit 0,6 Milligramm pro Deziliter im Durchschnitt) und weniger als die Hälfte der Stickstoff-Gehalte (40 Milligramm pro Deziliter im Vergleich mit 90 Milligramm pro Deziliter im Durchschnitt) als die Kontroll-Mäuse erhielten ein Medikament zu stornieren, die Auswirkungen der rapadocin.