„Chemo Gehirn“, verursacht durch eine Fehlfunktion in drei Arten von Gehirnzellen, findet Studie

Mehr als die Hälfte der Krebs-überlebenden leiden unter kognitiven Beeinträchtigungen von der Chemotherapie, die bleibt für Monate oder Jahre nach der Krebs ist Weg. In einer neuen Studie erklärt die zellulären Mechanismen, die hinter diesem Zustand, Wissenschaftler an der Stanford University School of Medicine haben gezeigt, dass eine Häufig verwendete Chemotherapie-Medikament, Methotrexat, Ursachen komplexer Probleme in den drei wichtigsten Zelltypen im Gehirn der weißen Substanz.

Die Studie, die online veröffentlicht werden Dez. 6 in der Zelle, erkennt auch eine mögliche Abhilfe. Eine Droge, die jetzt in klinischen Studien für andere Indikationen Umgekehrt die Symptome der „chemo-Gehirn“, als der Zustand bezeichnet, in einem Maus-Modell, Forscher fanden.

Chemo Gehirn ist immer häufiger als Krebs-Therapien immer es den Patienten ermöglichen, zu Leben, viele Jahre nach Ihrer Diagnose. Es sind 15,5 Millionen Krebs-überlebenden Leben heute in den Vereinigten Staaten, eine Zahl, die voraussichtlich bei 20 Mio bis 2026, nach dem National Cancer Institute. Aber die kognitive Nebenwirkungen der Behandlung von Krebs lähmend sein kann und längere: Erwachsene möglicherweise nicht in der Lage, zur Arbeit zurückzukehren, und Kinder haben oft Schwierigkeiten in der Schule.

„Es ist wunderbar, dass Sie am Leben sind, aber Ihre Lebensqualität ist wirklich Leid“, sagte der Studie führen Autor, Erin Gibson, PhD, ein Wissenschaftler an der Stanford. „Wenn wir irgendetwas tun können, um zu verbessern, gibt es eine riesige Bevölkerung, die profitieren könnten.“

Wissenschaftler haben lange bekannt, dass Medikamente wie Methotrexat beeinträchtigen alle Körper die sich schnell teilenden Zellen, sondern, wie diese Medikamente Auswirkungen auf die Funktion von Gehirn-Zellen wurde kaum verstanden.

„Kognitive Dysfunktion nach der Krebs-Therapie ist eine Reale und anerkannte Syndrom,“ sagte Michelle Monje, MD, PhD, außerordentlicher professor von Neurologie und von neurologischen Wissenschaften und der Studie leitende Autor. „Zusätzlich zu den bestehenden symptomatischen Therapien — was viele Patienten nicht wissen-wir sind nun homing in auf mögliche Interventionen zur Förderung der Normalisierung der Störungen induziert durch Krebs-Medikamente. Es gibt die begründete Hoffnung, dass wir eingreifen können, fördern die regeneration und verhindern Schäden im Gehirn.“

Chemo Gehirn ist besonders stark in der kindheit-Krebs-Patienten, Monje Hinzugefügt, und die Kinder haben am meisten zu gewinnen vom besseren Heilmittel.

Innerhalb der weißen Substanz

Neben Nervenzellen, die Nervenimpulse, die das Gehirn der weißen Substanz enthält, die anderen Zellen helfen, die Neuronen-Funktion. Die Forschung konzentrierte sich auf drei Typen von Zellen: oligodendrozyten, die Herstellung und Aufrechterhaltung myelin, die fetthaltige isolierende Hülle um Nervenfasern; Astrozyten, die Verknüpfung von Neuronen Ihre Durchblutung, Förderung der richtigen verbindungen zwischen den Neuronen und der Aufrechterhaltung der Neuronen “ – Umgebung; und mikrogliazellen, Immunzellen, umschließen und zerstören fremde Eindringlinge in das Gehirn, sowie Formen-neural circuitry.

Vergleich der post-mortem-Frontallappen-Gehirn-Gewebe von Kindern hatte, und hatte keine Chemotherapie erhielten, zeigten die Forscher, dass es weit weniger oligodendrozyten-Linie Zellen in den Gehirnen der Chemotherapie-behandelten Kindern.

Um herauszufinden, was Los war, um diese Zellen, die Forscher injizierten Jungen Mäusen, die mit Methotrexat bei Ebenen entwickelt, um replizieren die menschliche Exposition während der Behandlung von Krebs. Die Mäuse erhielten drei Dosen in wöchentlichen Abständen. Vier Wochen später verglichen die Forscher die Mäuse Gehirne jene Mäuse, die nicht erhalten hatten, das Medikament.

Methotrexat-Chemotherapie gefunden wurde, um Schäden am Gehirn der Populationen von oligodendrozyten-Vorläuferzellen. Normalerweise sind diese Zellen schnell teilen zu ersetzen, die verloren gegangen sind, aber nach Methotrexat verabreicht wurde, diese selbst-Erneuerung nicht passieren, richtig. Mehr Vorläuferzellen als normal waren gerade auf dem Weg der Reifung zu oligodendrozyten, aber Sie waren immer stecken in einer mittleren, unreifen Zustand. Das gleiche problem gesehen wurde in Maus-Gehirne von sechs Monaten nach Methotrexat verabreicht wurde.

Transmissions-Elektronen-Mikroskopie der Maus-Gehirne nach Methotrexat-administration offenbart Mängel in der Dicke des myelin-Isolierung rund um die Nervenfasern, ähnlich wie bei änderungen in den Gehirnen von Menschen, die eine Chemotherapie erhalten. Mäusen zu Methotrexat auch Verhaltensprobleme nach vier Wochen, waren ähnlich den Menschen mit chemo Gehirn, einschließlich der motorischen Beeinträchtigung (langsamer Bewegung Ihrer Vorderpfoten), Anzeichen von Angst, auf einer „open field“ – test verwendet, um zu beurteilen, wie bedroht das Tier fühlt sich in einer Umwelt schützen, und beeinträchtigt die Aufmerksamkeit und das Kurzzeitgedächtnis Funktion, belegt durch die Unfähigkeit, zu erkennen, zwischen neuartigen und bekannten Objekten — ein symptom, das blieb für sechs Monate nach Methotrexat gegeben wurde.

Die Forscher injizierten oligodendrozyten-precursor-Zellen von gesunden Tieren in die Gehirne von Tieren, die Methotrexat erhalten hatten, um zu sehen, ob die Zellen‘ Reifung Probleme, die verursacht wurden durch einige Aspekte der Gehirn-Umwelt nach einer Chemotherapie. Die Vorläuferzellen noch begann Reifung bei höher-als-normale Preise, aber nicht stecken bleiben Weg durch den Reifungsprozess, was darauf hinweist, dass das Gehirn die Umgebung war teilweise dafür verantwortlich, die Zellen abnormale Reifung.

Microglial Aktivierung

Eine weitere Studie zeigte, dass mikroglia das Gehirn Immunzellen, wurden anhaltend aktiviert nach der Methotrexat-Exposition für mindestens sechs Monate. Die aktivierte mikroglia verursacht Probleme für Astrozyten, die Zellen, die die Neuronen Nährstoffe und funktionieren. Verwalten ein Medikament, das selektiv abgereichertem mikroglia zu Mäusen, die Behandlung mit Methotrexat Umgekehrt viele der kognitiven Symptome der chemo-Gehirn und Umgekehrt die Anomalien in der Reifung von oligodendrozyten-precursor-Zellen, die Aktivierung von Astrozyten und myelin Dicke.

„Die Biologie dieser Krankheit wirklich unterstreicht, wie wichtig interzellulärer crosstalk ist,“ Monje sagte. „Jeder größeren neuronalen Zelltyp betroffen ist in diesem Pathophysiologie.“ Sie vermutet, diese Art von komplexen Dysfunktion kann auch hinter anderen kognitiven Störungen. „Ich denke, dass ist wohl eher die Regel als die Ausnahme“, sagte Sie.

Mehr Forschung ist erforderlich, zu verstehen, genau wie die verschiedenen Zelltypen sind Signal-zu einander, sowie Wann und wie die Medikamente könnten, werden am besten eingesetzt, gegen chemo-Gehirn.

„Wenn wir verstehen, die zellulären und molekularen Mechanismen, die dazu beitragen, um die kognitive Dysfunktion nach der Krebs-Therapie, die uns helfen werden, die Entwicklung von Strategien für eine effektive Behandlung,“ Monje sagte. „Es ist ein spannender moment.“

Die Studie andere Stanford co-Autoren sind MD-PhD student Surya Nagaraja; Bachelor-Studenten Alfonso Ocampo, Lydia Tam, Andrea Goldstein, Praveen Pallegar und Jacob Greene; ehemalige Medizinstudentin Lauren Wood, MD; postdoctoral scholar Anna Geraghty, PhD; wissenschaftliche Hilfskräfte Lijun Ni und Pamelyn Woo; das Ende Ben Barres, MD, PhD, professor für Neurobiologie, der Entwicklungsbiologie und der Neurologie und der neurologischen Wissenschaften; ehemalige post-doc-Stipendiat Shane Liddelow, PhD; und Hannes Vogel, MD, professor der Pathologie und der Kinderheilkunde.

Monje ist ein Mitglied der Stanford Bio-X, der Stanford Maternal and Child Health Research Institute, Stanford-Institut für stammzellbiologie und Regenerative Medizin, und die Wu Tsai Neurosciences Institute in Stanford. Monje und Vogel sind beide Mitglieder des Stanford-Krebs-Instituts.

Finanziert wurde die Forschung von der California Institute für Regenerative Medizin, zu Entwirren Krebserkrankungen bei Kindern, die McKenna Claire Foundation, die Virginia und D. K. Ludwig Fonds für Krebsforschung, dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke (grant R01NS092597), der Stanford Medical Scientist Training Program, Stanford Neuroscience Institute, das Mütterliche und Kind-Gesundheit-Forschung-Institut, den Anne T. and Robert M. Bass Ausgestattet Fakultät Stipendium in der Pädiatrischen Krebs-und Blutkrankheiten, die Stanford Klinische und Translational Science Award (grant UL1RR025744), Stanford Bio-X, eine Katharine McCormick fellowship, Stanford MedScholars Programm, die Christopher und Dana Reeve Foundation, das Novartis Institute for Biomedical Research, der JPB Foundation, die Heilung der Alzheimer-Fonds, die Glenn Foundation, die Esther B. O ‚ Keeffe-Stiftung, die Australian National Health und Medical Research Council.

Stanford-Abteilung für Neurologie und Neurologische Wissenschaften unterstützte auch die Arbeit.